世易医学汇丨2021年第36届癌症免疫治疗学会(SITC)年会专刊第二期

根据在2021 SITC年会上公布的1期剂量递增试验的结果,研究药物SL-172154(SIRPα-Fc-CD40L)在铂类药物耐药的卵巢癌患者中耐受性良好,未观察到剂量限制性毒性(DLT)。

结果显示,在14例可评价疗效并接受基线后检查的患者中,该六聚体双功能融合蛋白药物对4例患者的最佳疗效为疾病稳定。此外,9例患者发生疾病进展,还有1例患者被确定为不可评价——尽管被认为属于疾病稳定,但并未满足方案规定的疾病稳定的最小间隔。

“SL-172154的耐受性良好,无DLT或贫血、血小板减少症、肝功能障碍、细胞因子释放综合征或肺炎的证据,”主要研究者、START Midwest临床研究总监Nehal Lakhani医学博士和同事在壁报中写道。“SL-172154的初步药代动力学[PK]参数表明通过受体结合实现靶点介导的药物作用。在研究剂量下观察到CD47阳性白细胞上药物的受体结合率较高,与红细胞[RBC]的结合率极低。”

SL-172154是使用激动剂重定向检查点平台开发的,该平台通过来源于IgG4抗体的中心Fc结构域将1型膜蛋白的胞外域与2型膜蛋白的结构域连接。双功能蛋白旨在阻断肿瘤细胞传递免疫抑制信号,因为它们同时向肿瘤微环境中的免疫细胞传递免疫刺激信号。

SL-172154由SIRPα组成,其通过Fc连接蛋白与CD47的结合亲和力为0.628 nM,与CD40L的结合亲和力为4.74 nM。该药物通过加强肿瘤细胞吞噬作用和与CD8+T细胞的抗原交叉递呈,来介导先天和获得性免疫。

在临床前研究中,该药物的肿瘤排斥率和长期免疫率高于CD47阻断抗体、CD40激动剂抗体或它们的组合。

在首次人体1期试验中,研究者开始在现有治疗难治或不适合接受进一步铂类药物治疗的局部晚期或转移性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者中评价SL-172154单药治疗。

为了符合入组资格,患者必须年满18岁,ECOG体能状态为0或1,并且根据RECIST v1.1标准具有可测量病灶。同源重组缺陷阳性的患者必须既往接受过PARP抑制剂联合或不联合贝伐珠单抗(安维汀)治疗。

如果患者患有原发性铂类药物难治性疾病,或既往接受过抗CD47、抗SIRPα靶向药物或CD40激动剂治疗,则将其排除。还排除了记录有自身免疫性疾病或活动性肺炎病史,或需要同时使用全身性皮质类固醇或其他免疫抑制药物的患者。

试验计划的剂量递增以半对数增量进行。药物给药剂量如下:水平1为0.1 mg/kg(n=3),水平2为0.3 mg/kg(n=3),水平3为1.0 mg/kg(n=3),水平4为3.0 mg/kg(n=3),水平5为10.0 mg/kg。

接受方案1的受试者从剂量水平1递增至剂量水平2,接受方案2的受试者从剂量水平2递增至剂量水平5。接受方案1的受试者在每个28天治疗周期的第1、8和15天接受药物,然后每2周接受一次。方案2中的受试者在每个28天周期的第1、8、15和22天接受药物,每周一次。

至少3例患者入组序贯剂量水平,并在第一个治疗周期评价DLT。患者按照方案1或2接受静脉注射(IL)SL-172154。治疗持续至疾病进展、出现不可耐受的毒性或撤回知情同意。患者目前正在入组接受剂量水平5的药物治疗。

本研究的主要目的是评估SL-172154的安全性并确定其最大耐受剂量。次要目的包括确定推荐的2期剂量,描述药物的PK和免疫原性,并根据实体瘤RECIST v1.1标准评价抗肿瘤活性。探索性目的包括评估外周血单核细胞上SIRPα和CD40的受体结合率,并研究血液和肿瘤组织中的药效学(PD)效应。

截至数据截止日期2021年9月15日,共入组15例患者;这些患者既往接受过中位5线全身治疗(2-7),并按2种方案接受4个剂量水平的SL-172154 IV给药。6例患者按照方案1接受治疗,9例患者按照方案2接受治疗。

受试者的中位年龄为67岁(33-79岁)。60%的患者为卵巢癌,27%为原发性腹膜癌,13%为输卵管癌。而且60%为FIGOⅣ期,其余为Ⅲ期。大多数患者(73%)患有高级别疾病。关于组织学,73%为浆液性癌,13%为腺癌,13%为浆液性腺癌。13例患者的基线ECOG体能状态评分为1。

试验的其他PK数据显示,Cmax和AUCinf随着药物剂量增加而显著提高。随着剂量增加,也观察到清除率降低。此外,根据研究作者的观点,在1.0 mg/kg和3.0 mg/kg剂量下,PK似乎呈双相。然而,在评价的剂量下,曲线的消除相未得到充分确证。

研究者还发现SL-172154在重复给药后观察到可复现的血清细胞因子刺激(作用),并且该药物也可刺激血清IL-12的增加,其作用呈剂量依赖性并且可复现。此外,还观察到该药物优先结合白细胞上的CD47,但不结合RBC上的CD47。药物刺激剂量依赖性B细胞着边和活化。

关于安全性,所有15例患者均发生任何级别的不良反应(AE)。毒性包括疲乏(60%)、输液相关反应(IRR;53%)、恶心(33%)、腹泻(27%)、食欲下降(20%)、脱水(20%)、瘙痒(20%)、腹胀(13%)、背痛(13%)、寒战(13%)、便秘(13%)、呼吸困难(13%)、低镁血症(13%)、注射部位反应(13%)和呕吐(13%)。

报告了3例3级AE,包括脓毒症、栓塞和IRR,但未确定这些毒性与研究药物相关。未观察到4级或5级毒性。

93%的患者发生治疗相关AE(TRAE),包括IRR(53%)、疲乏(47%)、恶心(27%)、食欲减退(20%)、寒战(13%)、腹泻(13%)和呼吸困难(13%)。未发生3级或以上TRAE。

53%的患者发生IRR;包括3例接受0.3 mg/kg剂量药物的患者、2例接受1.0 mg/kg剂量药物的患者和3例接受3.0 mg/kg剂量药物的患者。其中1例效应的严重程度为3级,被确定为继发于铁输注。14例IRR为2级,2例为1级。研究者观察到这些效应可通过术前用药进行管理,且不会妨碍给药完成或导致停药。

值得注意的是,在0.1 mg/kg-3.0 mg/kg剂量范围内,SL-172154的任一给药方案均未报告DLT。

87%的患者停止药物治疗;13例患者中的12例因放射学或临床进展而停药,1例患者选择停止治疗。

“SL-172154在CD40和CD47的饱和剂量下耐受良好,有证据表明还存在PD的靶向活性,但尚未达到平台期,需要进一步递增剂量。”研究作者总结道。

记者:Kristi Rosa

根据2021年SITC年会上公布的1/2期EVICTION试验(NCT04243499)的数据,ICT01是一种选择性激活γ9δ2 T细胞的人源化抗BTN3A单克隆抗体,在晚期实体瘤患者中作为单药给药或与派姆单抗(Keytruda)联合给药时表现出早期的生物活性。

19例接受ICT01单药治疗的患者中有6例达到疾病稳定;包括2例乳腺癌患者、1例结直肠癌(CRC)患者、1例卵巢癌患者、1例黑色素瘤患者和1例前列腺癌患者。该队列中未报告RECIST定义的治疗缓解。

此外,接受ICT01和帕博利珠单抗联合治疗的8例患者中有5例达到疾病稳定。值得注意的是,2例检查点抑制剂难治患者对治疗方案达到部分缓解;其中1例患者患有膀胱癌,1例患者患有非小细胞肺癌(NSCLC)。

“ICT01作为单药治疗以及与帕博利珠单抗联合治疗似乎是安全的。我们有令人鼓舞的生物活性迹象;药物达到了预期的效果,” 德国德累斯顿国际大学医院的Martin Wermke博士在报告中说。“我们也有一个初步的信号,可能表明药物组合有颅内疗效,但这值得进一步研究。”

ICT01靶向于先天性免疫细胞(γδT细胞和自然杀伤[NK]细胞)和获得性免疫细胞(T细胞和B细胞)表面表达的BTN3A的3种亚型,并在几种实体瘤上过表达,包括膀胱癌、CRC、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌和肺癌以及血液恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤。

已证明BTN3A是激活γ9δ2 T细胞抗肿瘤免疫缓解的关键组分。研究药物旨在选择性激活循环中的γ9δ2 T细胞,使得这些T细胞迁移出循环并进入靶组织,并激活肿瘤内部的γ9δ2 T细胞。

首次人体、开放标签、1/2a期EVICTION试验由2部分组成。第一部分是试验的剂量递增阶段,正在实体瘤患者(A组)和血液恶性肿瘤患者(B组)中检查ICT01单药治疗的安全性/耐受性、药代动力学、药效学和初步临床活性。还在实体瘤患者(C组)中研究ICT01联合帕博利珠单抗。

入组A组的患者患有膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌或黑色素瘤。B组包括急性髓系白血病、急性淋巴母细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤患者。C组入组膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、黑色素瘤和NSCLC患者。

对于会议期间的报告,Wermke重点报告了试验1期剂量递增部分的数据——特别是ICT01单药治疗所有到访者实体瘤队列和联合治疗队列。

单药治疗队列的其他数据显示,ICT01治疗后外周血中γ9δ2 T细胞的浓度迅速下降。Wermke指出:“你可以看到,即使在非常低的剂量下,效果也会随着剂量的增加而更加明显。如果仅观察2个最高剂量水平(75 mg和200 mg),则其更具有可持续性。”

实验结果观察到伴随的CD8阳性T细胞的减少,这归因于T细胞重新分布到外周肿瘤组织中。“同样,在更高的剂量水平下,它们似乎更明显,并持续存在,” Wermke补充道。“我们似乎对NK细胞有类似的数据。”

此外,研究者发现该药物可增加黑色素瘤和胃癌患者肿瘤组织中泛γδT细胞、CD3阳性T细胞和CD8阳性T细胞的浸润。Wermke说:“有更多的数据来证实这些数据。”

单药治疗队列的安全性数据显示该药物是安全的,未报告剂量限制性毒性(DLT)或新的安全性信号。总体而言,总共33例患者中有52%发生发热,27%报告寒战,18%发生无力,15%发生关节痛,15%发生恶心,12%发生呕吐,9%报告疲乏,6%发生低血压,6%发生贫血,6%发生腹泻,6%报告皮疹,6%发生输注相关反应。

“然而,AE都是2级居多,并没有给研究者带来重大问题,”Wermke指出。“AE可从药物的作用方式得到很好的解释。”

联合用药队列的其他研究结果显示,在1例伊匹单抗(Yervoy)和纳武单抗(Opdivo)难治的转移性黑色素瘤患者中,部分肝转移灶在首次CT扫描时体积增大,但随后体积减小。Wermke说:“更重要的是,这名患者有颅内无症状的脑转移,在ICT01和帕博利珠单抗治疗下,这种情况完全消失。”

关于安全性,11例患者中18%在双联治疗后发生无力,18%报告发热。同样,未观察到DLT或新的安全性信号。

联合治疗队列的剂量递增正在进行中。

试验的2期部分将包括5个扩展队列,其中将检查药物:作为单药治疗用于40例卵巢癌患者,作为单药治疗用于40例HNSCC患者,作为单药治疗用于血液恶性肿瘤患者,与帕博利珠单抗联合用于NSCLC患者,以及与帕博利珠单抗联合用于尚未确定的人群。

Wermke总结道:“我们很快就会开放扩展队列。”

记者:Kristi Rosa

根据2021 SITC年会海报展示的临床前研究结果,新型PD-L1/4-1BB双特异性抗体ATG-101在食蟹猴体内表现出良好的疗效、安全性且无肝毒性,同时还具有药代动力学/药效学特性。

尽管PD-1/PD-L1抑制剂改变了几种肿瘤类型的治疗模式,但这些治疗在少数患者中产生了深度和持久的缓解。

4-1BB是肿瘤学中一种有前景的共刺激免疫靶点;然而,靶向4-1BB的治疗尝试充满了显著的安全性问题,尤其是肝毒性或相对较弱的激活效力。

ATG-101是一种新型双特异性抗体,可双重靶向PD-L1和4-1BB。该药物以PD-L1交联依赖性方式激活4-1BB阳性T细胞和耗尽T细胞,通过这种方式使“冷”肿瘤变得“热”。通过这种作用机制,我们假设该疗法可治疗肿瘤,且不会引起靶向相关的非肿瘤肝毒性。

“ATG-101是通过在人IgG1 PD-L1单克隆抗体中引入低亲和力的4-1BB scFv开发的。CH2上的突变消除了与更多FcγR的结合能力,但保留了与FcγRn的结合,”德琪医药的侯冰博士在展示数据时表示。

ATG-101在多个同源肿瘤模型中表现出了强效的体内疗效,包括对PD-1/PD-L1抑制剂耐药的肿瘤模型。此外,在药物非临床研究质量管理规范(GLP)毒理学研究中,发现该治疗在食蟹猴中耐受良好。

结合亲和力方面,临床前研究结果显示ATG-101具有0.177 nM hPD-L1亲和力、11.4 nM h4-1BB亲和力、3.25 nM PD-1/PD-L1阻断(IC50)。

“与4-1BB相比,PD-L1结合的亲和力更高,确保了ATG-101在肿瘤微环境中的分布,”候博士说。

此外,ATG-101未显示与hFcγR I-III结合,但显示与hFcγRn结合。

“ATG-101与FcγRn的结合能力阻止了IgG在体内的降解,而其他FcγR结合的缺陷确保了ATG-101只有在与PD-L1阳性细胞交联时才表现出4-1BB激动剂活性,” 候博士补充道。

其他结果表明,ATG-101介导了CD8+T细胞的效果和PD-L1依赖性活化。将PD-L1过表达的HEK293细胞与亲代HEK293细胞以不同比例混合。在1µg/mL ATG-101浓度下,诱导IFNγ释放的PD-L1比例低至6.25%。此外,当HEK293–PD-L1细胞为0%时,意味着PD-L1未交联,ATG-101未介导4-1BB信号转导。

然而,PD-L1交联后,发现ATG-101可在体外激活PD-1阳性、TIM3阳性耗竭T细胞。这表明ATG-101具有逆转T细胞功能障碍和耗竭的潜在能力。通过用抗CD3/CD28微珠培养6天的人CD3+ T细胞诱导耗尽的T细胞,观察到这些结果。第6天,终末耗竭PD-1阳性/TIM3阳性和祖细胞耗竭PD-1阳性/TIM3阴性T细胞的百分比增加。此外,在PD-L1阳性细胞存在的情况下,ATG-101通过耗尽的T细胞诱导IL-2和INF-γ分泌。

ATG-101在PD-1/PD-L1耐药肿瘤模型中也表现出抗肿瘤疗效。在携带PD-1/PD-L1抑制剂耐药的B16F10(黑色素瘤)和EL4(淋巴瘤)肿瘤细胞的h4-1BB转基因小鼠中,发现ATG-101以3.25 mg/kg或13 mg/kg给药可能会抑制肿瘤生长。在B16F10模型中,3.25 mg/kg和13 mg/kg剂量的ATG-101对肿瘤生长的抑制率分别为55.74%和57.42%。在EL4模型中,比率分别为35%和50%。

此外,研究结果显示ATG-101诱导的CD8+ T细胞浸润、增殖和活化增加,以及肿瘤浸润淋巴细胞中自然杀伤T细胞浸润和CD8 +/Treg比值增加。

关于安全性,研究结果表明ATG-101的细胞因子释放综合征(CRS)风险较低。人脐静脉内皮细胞与外周血单核细胞共培养系统是评价药物诱导CRS风险的最敏感的系统,该系统显示ATG-101不会诱导非特异性炎性细胞因子释放。

值得注意的是,在GLP 4周重复给药毒性研究(之后是4周恢复期)中,ATG-101剂量高达100 mg/kg在食蟹猴中没有表现出肝脏毒性。研究期间,未观察到ATG-101导致天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶改变。

此外,还发现ATG-101可维持长期的完整受体占用,表明该药物可提供长期的临床疗效。

最后,研究者发现ATG-101可有效抑制接受阿替利珠单抗 (Tecentriq)治疗的MC38荷瘤小鼠的肿瘤生长。疾病进展后,一半小鼠换用ATG-101,其他小鼠继续PD-L1抑制剂治疗。在接受ATG-101的一半动物中,观察到强效的肿瘤生长抑制和肿瘤消退,以及生存期延长。

首次人体1期PROBE研究(NCT04986865)正在进行中,目的是在转移性或晚期实体瘤和成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中评价ATG-101。

记者:Jessica Hergert

根据2021年SITC年会期间公布的2期KEYNOTE-495/KeyImPaCT试验(NCT03516981)的中期结果,T细胞炎性基因表达谱(T-cell inf GEP)和肿瘤突变负荷(TMB)是预测3种基于帕博利珠单抗(Keytruda)的联合治疗用于初治晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床疗效的可行方法。

结果显示,在T-cell inf GEP低/TMB高的肿瘤患者中,接受帕博利珠单抗/仑伐替尼(lenvimelima)治疗的患者的客观缓解率(ORR)为12%,接受帕博利珠单抗/quavonlimab治疗的患者为12%,接受帕博利珠单抗/favezezab 200 mg治疗的患者为0%,未获得帕博利珠单抗/favezelimab 800 mg治疗的患者的ORR。

在T-cell inf GEP低/TMB高的患者亚组中,基于帕博利珠单抗的联合治疗方案的ORR分别为22%、33%、33%和50%。此外,在T-cell inf GEP高/TMB低的患者中,ORR分别为30%、9%、25%和11%。

然而,在T-cell inf GEP高/TMB高的NSCLC患者中,帕博利珠单抗/仑伐替尼组的ORR为39%,帕博利珠单抗/quavonlimab组为40%,帕博利珠单抗/favezelimab 200 mg组为60%,帕博利珠单抗/favezelimab 800 mg组为42%。

“在4个水平的生物标志物亚组中观察到了不同的缓解率,”主要研究者、哈肯萨克大学医学中心胸部肿瘤主任Martin E. Gutierrez博士在报告中说。“T-cell inf GEP高/TMB高亚组在所有的生物标志物亚组中显示出最佳缓解率的趋势,当帕博利珠单抗与quavonlimab或仑伐替尼联合给药时,T-cell inf GEP低/TMB低的亚组则显示出较低的缓解。”

基于PD-1/PD-L1的联合治疗方案已在晚期NSCLC患者中证实了疗效和安全性。然而,尚不清楚哪些患者最有可能对包括帕博利珠单抗在内的联合治疗产生缓解;由于耐药机制,一些患者对这种治疗方法无效。

研究者认为T-cell inf GEP和TMB均是经临床验证的帕博利珠单抗反应的生物标志物。在3期KEYNOTE-495/KeyImPaCT试验中,研究者前瞻性研究了T-cell inf GEP和TMB作为评估既往未接受过治疗的晚期NSCLC患者人群结局预测能力的方法的可行性。

研究者探索了由T-cell inf GEP和TMB定义的4个生物标志物亚组,以及它们各自基于TCGA数据估计的比例:T-cell inf GEP 高/TMB高(17%)、T-cell inf GEP 低/TMB高(33%)、T-cell inf GEP 低/TMB低(21%)和T-cell inf GEP 高/TMB低(29%)。–0.16的临界值用于定义T-cell inf GEP高和低;175个突变/外显子组用于定义高和低TMB。

在KEYNOTE-495/KeyImPaCT研究中,18岁或以上的晚期NSCLC患者不能接受晚期疾病的既往全身治疗,必须有根据RECIST v1.1标准可测量的疾病,ECOG体能状态为0或1,以及EGFR-/ROS1-/ALK-/BRAF阴性肿瘤。

然后患者接受肿瘤生物标志物筛查,并分为4个生物标志物亚组:T-cell inf GEP 低/TMB低(组I,n=66)、T-cell inf GEP 低/TMB高(组II,n=66)、T-cell inf GEP 高/TMB低(组III,n=66)、T-cell inf GEP 高/TMB高(组IV,n=90)。

分层后,208例患者按1:1:1的比例随机分组,接受帕博利珠单抗200 mg每3周一次+仑伐替尼20 mg每日一次(分组n=72;接受治疗n=25);接受相同剂量的帕博利珠单抗+CTLA-4抑制剂quavonlimab 75 mg每6周一次(分组n=72;接受治疗n=26);或接受相同剂量的帕博利珠单抗+LAG-3抑制剂favezelimab 200 mg(分组n=30;接受治疗n=3);或接受800 mg(分组n=34;接受治疗n=14)每3周一次。

主要终点是ORR;次要终点是无进展生存期、总生存期、安全性和随访。在至少10例患者接受12周或以上随访后,对每种治疗进行首次期中分析。

4个治疗组之间的基线特征相似。中位年龄为67.25岁(27-85岁),66.75%的患者为男性,67%的患者ECOG体能状态为1。此外,大多数患者(84%)是当前/既往吸烟者。

79%的患者为非鳞状组织学,超过一半(52.75%)的患者PD-L1肿瘤比例评分为1%或更高,38.75%的患者为TMB高肿瘤,58.75%的患者为T-cell inf GEP 高状态。

关于安全性,4个治疗组的不良反应(AE)基本相似。帕博利珠单抗/仑伐替尼、帕博利珠单抗/quavonlimab、帕博利珠单抗/favezelimab(200 mg)和帕博利珠单抗/favezelimab(800 mg)组中3-5级AE的发生率分别为81%、50%、43%和59%。分别有22%、14%、7%和15%的患者发生严重AE。帕博利珠单抗/仑伐替尼组32%的患者、帕博利珠单抗/qavonlimab组18%的患者、帕博利珠单抗/favezelimab 200 mg组27%的患者和帕博利珠单抗/favezelimab 800 mg组15%的患者发生导致停药的AE。

接受帕博利珠单抗/仑伐替尼、帕博利珠单抗/quavonlimab、帕博利珠单抗/favezelimab 200 mg和帕博利珠单抗/favezelimab 800 mg治疗的患者中,治疗相关AE的发生率分别为88%、65%、57%和59%。然而,帕博利珠单抗/仑伐替尼组中3-5级AE的发生率最高(63%),而帕博利珠单抗/quavonlimab组为18%,帕博利珠单抗/ffavezelimab 200 mg组为7%,帕博利珠单抗/ffavezelimab 800 mg组为24%。

免疫介导的AE或输液反应的发生率分别为44%、32%、40%和32%。帕博利珠单抗/仑伐替尼组中最常发生的反应为甲状腺功能减退症(33%)。

该试验仍在招募患者。他补充说:“我们需要进一步的验证来确定是否存在其他的结果,这可能随着更成熟的数据的获得而得到解答。”

记者:Gina Mauro

Fox Chase癌症中心血液学/肿瘤科Jonathan D. Cheng博士讨论了肿瘤学中基于免疫治疗的联合治疗的进展。

在2021年SITC年会期间,Cheng做了肿瘤免疫治疗演变的报告。在演讲中,Cheng讨论了基于免疫治疗的组合,包括化学免疫治疗、免疫治疗/免疫治疗和免疫治疗/TKI的组合。

化学免疫疗法可以在在多种肿瘤类型中提供化疗之外的额外、持久的获益。而且,多种化疗与免疫治疗的组合都已经证明了其疗效。

免疫+免疫的组合,特别是与免疫检查点抑制剂的组合,也在几种肿瘤类型中表现出显著的疗效。然而,还需要更多的研究来确定针对其他免疫靶点(如LAG3、TIGIT和CTLA-4)的治疗对于哪些患者最有效。

与单药治疗相比,TKI/免疫治疗组合表现出令人印象深刻的疗效。然而,关于与免疫治疗和TKI,特别是VEGF靶向的TKI的潜在协同作用的问题仍未得到解答。

根据2021年SITC年会期间公布的1期PEMBOV试验(NCT03596281)的结果,在帕博利珠单抗(Keytruda)基础上加用短期、固定剂量的贝伐珠单抗(Avastin),在无化疗的情况下,可增强铂类药物耐药上皮性卵巢癌患者对抗PD-1治疗的疗效。

研究结果显示,在入组的19例患者中,联合治疗产生的总缓解率(ORR)为26%;包括1例完全缓解(CR;5%)和4例部分缓解(PR;21%)。此外,联合治疗的疾病控制率(DCR)为79%。

对于铂类药物耐药的卵巢癌患者,如何更有效的治疗选择方面存在未满足的医疗需求。之前,3期AURELIA试验(NCT00976911)在贝伐珠单抗初治且既往接受过最多2种治疗方案的铂类药物耐药患者中评估了化疗和贝伐珠单抗联合治疗。结果显示,接受化疗的患者的中位无进展生存期(PFS)为3.4个月,而接受联合治疗的患者为6.7个月。此外,每组报告的ORR分别为11.8%和27.3%。

贝伐珠单抗单药治疗已显示在该患者人群中诱导的中位PFS为4.4个月,ORR为15.9%。已证明抗PD-1/抗PD-L1单药治疗的ORR为3.7%-15.0%,中位PFS范围为1.9个月-3.5个月。在这些药物基础上加用化疗似乎可轻微改善结局,ORR范围为13.3%-23.0%,中位PFS范围为3.7个月-8.1个月。

之前的2期试验也评估了抗PD-L1治疗和PARP抑制剂联合治疗(已证明该方案引起的ORR为14.0%,中位PFS为3.9个月),以及抗PD-L1治疗、PARP抑制和贝伐珠单抗三药联合治疗(产生的ORR为28.0%,中位PFS为4.1个月)。

此外,1b/2期联合治疗试验之前评估了帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗。当帕博利珠单抗和贝伐珠单抗与聚乙二醇化脂质体多柔比星(PLD)配对时,该方案产生的ORR为32.0%。当两种药物与环磷酰胺联合使用时,诱导的ORR为43.3%,中位PFS为7.6个月。

之前的2期临床试验已经研究了抗PD-1阻断和抗CTLA-4阻断的联合治疗。这些试验的结果表明,该方法的ORR为31.4%,中位PFS为3.9个月。

PEMBOV研究入组了铂类药物耐药的上皮性卵巢癌患者。患者接受的既往治疗数量没有限制,允许既往接受贝伐珠单抗治疗。

本研究包括2个队列。队列A患者接受帕博利珠单抗联合PLD治疗,队列B患者接受帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗。在此,研究者报告了研究队列B的数据。

入组队列B的患者接受200 mg帕博利珠单抗每3周一次(q3W)治疗,直至疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回知情同意,并接受400 mg贝伐珠单抗q3W治疗6个周期。

研究的主要终点是根据RECIST v1.1标准评估的最佳总体缓解(BOR)和缓解持续时间(DOR)。次要终点包括安全性和耐受性,关键探索性目的是检查PD-L1状态和贝伐珠单抗的药代动力学。

在入组的19例患者中,中位年龄为70岁(38-76岁),大多数患者的ECOG体能状态为0(52.6%),卵巢为其原发肿瘤部位(79%)。此外,大多数患者患有浆液性高级别疾病(95%),并接受过既往抗血管生成治疗(68%)。16%的患者携带BRCA突变,47%的患者既往接受过PARP抑制剂治疗。此外,95%的患者既往接受过≥2种化疗方案。

中位随访时间为7.6个月(95%CI:6.7 ~ 19.5),最短2.9个月,最长29.0个月。26.0%的患者(n=5/19)未达到至进展时间(TTP),42.0%的患者(n=8/18)TTP≥24周。

对于PD-L1联合阳性评分(CPS)≥10%的患者(n=4),治疗方案的ORR为50%;包括2例PR,1例患者疾病稳定。在PD-L1 CPS≥1%的患者(n=10)中,ORR为30%,包括3例PR和4例达到疾病稳定的患者。对于PD-L1 CPS≤1%的患者(n=8),ORR为25%,包括1例CR、1例PR和6例疾病稳定患者。

在安全性方面,20%的患者报告了3/4级治疗相关不良反应(TRAE)。最常见的3/4级TRAE为脑缺血(5%)、脓毒症(5%)、肠增生(5%)和蛋白尿(5%)。

研究中未观察到新的安全性信号,相关研究正在进行中。

记者:Courtney Marabella