世易医学汇丨2021年第36届癌症免疫治疗学会(SITC)年会专刊第一期

在内分泌抵抗性激素受体(HR)阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者中,eftilagimod alpha和紫杉醇联合治疗使中位总生存期(OS)得到一定程度地延长;然而,根据在2021年SITC年会期间公布的一项2b期IMP321-P011试验(NCT02614833)的事后分析,在年龄小于65岁、单核细胞较低或疾病侵袭性较强(luminal B)的患者中,该OS延长效应更加显著。

总体而言,数据显示联合治疗组患者的中位OS为20.4个月(95%CI,14.3-25.1),安慰剂组为17.5个月(95%CI,12.9-21.9)(HR,0.88;95%CI,0.64-1.19;P<0.197)。然而,在年轻患者、低单核细胞(< 0.25/nl)或luminal B型疾病患者亚组中,中位OS改善4.2个月至19.6个月。

具体而言,在接受eftilagimod alpha治疗的65岁以下患者中,中位OS为22.3个月(95%CI,15.3-29.6),而安慰剂组为14.8个月(95%CI,10.9-18.5)(HR,0.66;95%CI,0.45-0.97;P=0.017)。

接受eftilagimod alpha/紫杉醇治疗的低单核细胞患者的中位OS为32.5个月(95%CI,18.2-NA),而安慰剂组低单核细胞患者的中位OS为12.9个月(95%CI;7.5-120.4) (HR,0.44;95%CI,0.22-0.88;P=0.008)。

此外,接受eftilagimod alpha/紫杉醇的luminal B患者的中位OS为16.8个月(95%CI,9.9-24.9),安慰剂组患者为12.6个月(95%CI;10.2-17.3)(HR,0.67;95%CI,0.41-1.08;P=0.049)。

“eftilagimod alpha的额外毒性是罕见的,主要是局部注射部位反应,eftilagimod α组6个月时的生活质量高于安慰剂组,”主要研究者、比利时鲁汶大学医院Hans Wildiers博士在数据的海报展示中说。“每周紫杉醇和eftilagimod alpha联合治疗需要在转移性乳腺癌中进行进一步研究。”

Eftilagimod alpha是一种可溶性LAG-3蛋白,与主要组织相容性复合体2类分子的一个亚群结合,介导抗原呈递细胞(APC)和CD8 T细胞的活化。该研究评估了其与紫杉醇(一种以内分泌为基础的治疗失败后的标准化疗方案)联合使用时的效果。

在试验中,227例患者以1:1的比例随机接受eftilagimod alpha(n=114)或安慰剂联合紫杉醇(n=113)。所有患者均为HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌,49.1%归为luminal B型,35.5%归为luminal A型,15.4%为其他类型。试验中的患者既往接受过多种治疗,既往全身治疗方案的中位数为2。大多数患者为内分泌耐药(84%),近一半患者接受了CDK4/6抑制剂预治疗(44.2%)。此外,74.8%的患者接受了姑息治疗。受试者中位年龄为60岁(24-87岁)。

两组患者均在第1、8和15天接受紫杉醇80 mg/m2,随后在第2天和第16天接受eftilagimod alpha 30 mg或安慰剂,最长24周。接下来,患者进入48周的维持期,每4周接受一次eftilagimod alpha或安慰剂。

除安慰剂组1例患者外,所有患者均接受至少1个周期的药物治疗,并纳入全分析中。在eftilagimod alpha组中,58例患者(50.8%)完成了所有6个周期的化学免疫治疗,60例患者(52.6%)开始维持治疗。安慰剂组50例(44.6%)完成全部6个周期的化学免疫治疗,54例(48.2%)开始维持治疗。

关于安全性,大多数接受eftilagimod alpha和安慰剂治疗的患者发生至少1例治疗中出现的不良反应(TEAE),发生率分别为99.1%和100%;分别有68.4%和65.2%的患者发生≥3级TEAE。eftilagimod alpha组和安慰剂组分别有2例和3例患者发生致死性TEAE。另外6例患者因TEAE停用eftilagimod alpha,而安慰剂组为7例。3例接受eftilagimod alpha治疗的患者因注射后发生超敏反应而停药;4例患者因紫杉醇诱导的超敏反应而停药。

注射相关反应(均在1-3级之间)是最常见的与eftilagimod alpha相关的TEAE,发生率为65.8%,安慰剂组为11.6%。

记者:Chris Ryan

根据纽约纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Vicky Makker博士在2021年癌症免疫治疗协会(SITC)年会上发表的1b/2期研究(NCT02501096)的长期随访分析,乐伐替尼(Lenvima)联合帕博利珠单抗(Keytruda)在既往接受过治疗的晚期子宫内膜癌成人患者中疗效持久且安全性可控。

Makker说:“随着随访时间的延长,这项更新的分析继续显示接受乐伐替尼加派姆单抗治疗的晚期子宫内膜癌患者获得持久缓解,以及生存获益。联合用药的安全性特征通常与单药治疗一致。”

在2020年8月18日(数据截止日期),分析的总人群包括108例患者。客观缓解率(ORR)为39.8%(95%CI,30.5%-49.7%),包括9例(8.3%)完全缓解(CR)。中位无进展生存期(PFS)为7.4个月(95%CI,5.2-8.7),中位总生存期(OS)为17.7个月(95%CI,15.5-25.8)。中位缓解持续时间(DOR)为22.9个月(95%CI,10.2-不可评价[NE])。

该开放标签、单组试验的入组标准包括,患者需要有组织学证实和免疫相关RECIST可测量的转移性子宫内膜癌。最多允许既往接受过2种全身治疗,患者的ECOG体能状态评分需≤1。研究要求患者的预期寿命至少为12周。

研究者以20 mg/天的剂量口服乐伐替尼;每3周一次静脉给予200 mg帕博利珠单抗。帕博利珠单抗最多可给药35个周期,并且只要观察到获益,乐伐替尼可在此后继续给药。试验的主要终点是第24周的ORR。关键次要终点包括总ORR、疾病控制率(DCR)、DOR和无进展生存期(PFS)。

总人群的平均年龄为65.1岁。大多数患者(50.9%)患有子宫内膜样癌,32.4%患有浆液性腺癌。绝大多数人群(98.1%)既往接受过铂类药物+紫杉烷联合治疗子宫内膜癌,49.1%的患者为PD-L1阳性。

随访分析的终点包括ORR、PFS、DOR、OS和安全性。中位随访时间为34.7个月(95%CI,30.9-41.2)。分析人群包括94例MMR正常(pMMR)患者和11例MMR缺陷(dMMR)患者。

在pMMR队列中,平均年龄为65.4岁,48.9%的患者为PD-L1阳性。50%患者既往接受过1或2种子宫内膜癌治疗。常见组织学亚型包括子宫内膜样腺癌(48.9%)、浆液性腺癌(35.1%)、透明细胞腺癌(5.3%)。几乎所有(98.1%)既往均接受过铂类药物+紫杉烷联合治疗。

在dMMR组中,平均年龄为62.4岁,大多数患者为PD-L1阳性(63.6%)。所有患者既往均接受过铂类药物+紫杉烷联合治疗,36.4%的患者既往接受过2种治疗方案。最常见的组织学亚型为子宫内膜样癌(72.7%),其中36.4%的患者为FIGO 2级。

在pMMR患者中,ORR为38.3%(95%CI,28.5%-48.9%),8例患者达到CR。中位DOR为25.0个月(95%CI,8.5-NE),平均至缓解时间为3.2个月。中位PFS为7.4个月(95%CI:4.4-7.6),中位OS为17.2个月(95%CI:15.0-28.5)。

在dMMR队列中,ORR为63.6%(95%CI,30.8%-89.1%)。中位DOR为21.2个月(95%CI,7.33-NE)。值得注意的是,中位OS为NE(95%CI,7.4-NE),中位PFS为26.4个月(95%CI,4.0-NE)。

在安全性方面,总人群中有96.3%发生了任何治疗相关的治疗中出现的不良反应(TEAE)。大多数患者(74.1%)发生导致研究药物中断的TEAE,21.3%发生导致研究药物停药的TEAE。71.3%的患者报告≥3级TEAE。

任何级别的常见TEAE包括高血压(60.2%)、腹泻、疲乏(均为53.7%)、食欲下降(50%)和甲状腺功能减退症(46.3%)。≥3级TEAE包括高血压(33.3%)、疲乏(8.3%)和腹泻(7.4%)。

“研究309/KEYNOTE-775(NCT03517449)是一项在晚期子宫内膜癌患者中比较乐伐替尼+帕博利珠单抗与医生选择的治疗的确证性研究,在随访中的观察进一步支持该方案的持久临床获益,”Makker总结道。

根据KEYNOTE-775试验的数据,FDA于2021年7月21日完全批准乐伐替尼+帕博利珠单抗用于治疗既往在任何背景下接受过全身治疗后出现疾病进展且不适合接受根治性手术或放疗的非微卫星高度不稳定或dMMR的晚期子宫内膜癌患者。

记者:Kyle Doherty

根据在2021年SITC年会上海报展示的临床前研究结果,与西妥昔单抗(爱必妥)相比,先天细胞接合器®(ICE)AFM24在诱导EGFR野生型和KRAS突变型肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用方面表现出更大的功效。

“AFM24增强巨噬细胞介导的抗体依赖的细胞吞噬各种表达EGFR的肿瘤细胞系,不管EGFR信号通路如何,”主要研究者、Affimed转化项目负责人Sheena Pinto博士在海报中写道。

ICE分子是为了增强先天抗肿瘤免疫细胞的活性。ICE是CD16A+自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞和肿瘤抗原的双特异性接合器。

AFM24是一种四价ICE,可结合CD16A和EGFR,后者在许多实体瘤中过表达,并可能与不良预后相关。

目前的EGFR抑制剂受到脱靶毒性以及内在和获得性耐药的限制。

然而,AFM24以高于单克隆抗体的亲和力结合NK细胞和巨噬细胞上的CD16A,引起NK细胞介导的抗体依赖性细胞毒性和巨噬细胞介导的抗体依赖性细胞吞噬作用。

而且,AFM24的作用机制可以超越目前EGFR抑制剂的障碍,因为它独立于EGFR活性,以及相应的信号通路耐药机制。

“这种作用机制可能有助于AFM24的疗效,特别是在巨噬细胞丰富的肿瘤中,”研究作者写道。

此外,临床前和临床数据表明,ICE分子单独使用以及与其他免疫治疗联合使用可能是一种安全有效的治疗方法。

在这项分析中,研究者评估了AFM24在表达EGFR野生型或EGFR信号通路突变的实体瘤细胞系中引起抗体依赖性细胞吞噬作用的能力。

为此,在含10µg/mL AFM24或西妥昔单抗情况下,将来自健康供体外周血单核细胞的单核细胞分化巨噬细胞与CMFDA标记的野生型EGFR表达或KRAS突变肿瘤细胞共培养4小时。通过流式细胞术评价抗体依赖性细胞吞噬作用。

在AFM24浓度递增的情况下,M0、M1或M2巨噬细胞与CMFDA标记的肿瘤细胞共培养。通过流式细胞术评价抗体依赖性细胞吞噬作用。

最后,在存在10µg/mL AFM24或西妥昔单抗的情况下,将M0巨噬细胞与pHRodo™标记的肿瘤细胞共培养。通过IncuCtye®24小时活细胞成像分析评价吞噬作用。

其他结果显示,无论巨噬细胞亚型如何,AFM24均增加了EGFR阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用。而且,在24小时的活细胞成像分析中,AFM24在引起EGFR阳性细胞吞噬作用方面优于西妥昔单抗。

鉴于这些发现,AFM24现在正在晚期EGFR阳性实体瘤患者的1/2期试验(NCT04259450)中进行评估。

“AFM24可能提供一种替代治疗选择,特别是对于对传统EGFR靶向药物耐药的患者,”研究作者总结道。

记者:Caroline Seymour

根据在2021 SITC年会上公布的正在进行的TRANSCEND CLL 004研究(NCT03331198)的转化分析,在接受lisocabtagene maraleucel(liso-cel;Breyanzi)治疗的复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中,伊布替尼(Imbruvica)伴随治疗产生了CAR+ 和内源性T细胞的可测量效应,两者均与疗效改善相关。

基因集富集分析内的数据显示,与细胞增殖、代谢和干扰素反应相关的基因集呈阳性富集,炎症相关基因集呈阴性富集。

“这些结果表明,伊布替尼可能会增强liso-cel疗法对复发性/难治性CLL患者的疗效,”该研究的第一作者,百时美施贵宝公司的资深科学家Jerill Thorpe在会议期间说道。

CAR-T细胞疗法已被证明在CLL中具有潜力;然而,Thorpe指出,CLL固有的T细胞功能障碍,包括增殖和细胞毒性能力降低,限制了这种方法的疗效。临床前数据表明,伊布替尼在其抗肿瘤作用以外,还可改善liso-cel的功能。

1期TRANSCEND CLL 004试验正在评价liso-cel单药治疗或与伊布替尼联合治疗复发性/难治性CLL患者的疗效和安全性。最近,在CLL国际研讨会上展示的数据中,联合治疗对复发性/难治性CLL或小淋巴细胞淋巴瘤患者的安全性特征可管理。

在中位随访17个月时,未报告5级不良反应(AE)或4/5级细胞因子释放综合征(CRS)或神经系统反应。在23例可评价患者中,18例患者(78%)发生所有等级CRS反应,仅1例(4%)发生3级CRS。7例患者(30%)报告了所有等级的神经系统反应;其中4例(17%)发生了3级反应。其中11例患者(48%)需要托珠单抗(Actemra)和/或皮质类固醇。

疗效结果显示,总缓解率为95%,其中包括59%的完全缓解(CR)率和36%的部分缓解率。此外,接受100 x 106 CAR-T细胞的liso-cel治疗的患者CR率更高(61%),PR率为29%,而接受50 x 106 CAR-T细胞的患者分别为50%和25%。

在2021年SITC年会上,研究者公布了试验中接受liso-cel单药(n=16)或伊布替尼(n=19)治疗的患者的转化分析数据。通过流式细胞术评估Liso-cel的药代动力学。

进一步的数据显示,通过标志性基因集进行的基因集富集分析表明,CAR+ 和内源性T细胞在本研究患者中对伊布替尼的缓解具有相似的表达谱。数据显示,在CAR+ T细胞扩增峰值时,通路表达增加与T细胞增殖和代谢以及与炎症信号相关的通路表达减少相关。

此外,Thorpe指出,伊布替尼治疗导致liso-cel扩增增加和血清IL-6减少。

在liso-cel/伊布替尼联合给药后,CAR+ 和内源性T细胞中独立衍生的CLL伊布替尼反应基因标记评分随时间推移而增加并持续,但liso-cel单独给药时并非如此。

此外,无论治疗组如何,Tmax时CAR+ T细胞中较高的伊布替尼基因标记评分与骨髓(0.1)和外周血(0.092)中检测不到微小残留病的概率增加相关。当治疗后2个月内源性T细胞的伊布替尼评分较高时,无进展生存期延长(P=0.0012)。

其他研究结果表明,单独使用liso-cel和与伊布替尼联合使用时,T细胞耗竭的基因标记物显著减少,并与PFS改善相关。

然而,Thorpe警告说,在解释伊布替尼基因表达评分和T细胞耗竭相关基因特征数据时,应考虑分析的样本量较小。

Thorpe说:“将这一分析扩展到更大的队列的工作正在进行中。”

此外,治疗1个月后较低的CAR + T细胞耗竭评分(≤0.8 vs > 0.8)与较长的PFS相关(P=0.01)。

记者:Gina Mauro

根据2021年癌症免疫治疗协会(SITC)年会上提供的数据,发现DuoBody®-CD3x5T4 (GEN1044)在健康供体T细胞和患者源性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)细胞系的共培养物中可诱导颗粒酶B的分泌并有效杀死肿瘤细胞。

该药物还可激活自体CD4和CD8阳性肿瘤浸润淋巴细胞(TIL),尽管在新鲜分离的5T4阳性HNSCC活检组织中有丰富的PD-L1表达。初步研究结果表明,DuoBody®-CD3x5T4可特异性根除表达5T4的HSNCC肿瘤细胞。

“5T4在脑颈鳞状细胞癌细胞系、肿瘤活检组织和原发灶细胞悬液中广泛表达,” 首席研究者,阿姆斯特丹大学医学中心Rieneke van de Ven博士在数据报告中说,“该数据集有助于提供DuoBody®-CD3x5T4靶向作用于表达5T4的实体瘤的临床前证据。”

5T4或滋养层糖蛋白,在几种实体癌中表达,包括HNSCCs。已发现CD3双特异性抗体DuoBody®-CD3x5T4可有效诱导5T4阳性肿瘤细胞中T细胞介导的细胞毒性。

对于会议期间介绍的研究,研究者试图检验DuoBody®-CD3x5T4在体外和离体的临床前作用机制,特别是使用HNSCC作为病例研究。

研究者通过免疫组织化学(IHC)和流式细胞术检测了HNSCC肿瘤标本中5T4蛋白的表达。在体外健康供体T细胞和患者来源的HNSCC细胞系共培养物中检查了DuoBody®-CD3x5T4诱导的T细胞介导的细胞毒性和T细胞活化。然后在新鲜分离的表达5T4的HNSCC肿瘤标本中离体评价药物激活TIL的能力。

对患者样本进行5T4(EPR5529)、PanCK(AE1/AE3)和CD3(2GV6)染色。然后由病理学家对样本进行5T4 H评分和肿瘤比例评分(TPS)。还使用图像分析评价样本中的CD3密度。结果显示,5T4在原发性HNSCC、淋巴结转移和复发性疾病中表达。原发性和淋巴结转移之间5T4表达无显著差异。

研究者还利用定量流式细胞术测定了一组HNSCC细胞系上5T4表面表达的水平。共有6种HNSCC细胞系与纯化的健康供体T细胞共培养,使用各种效应物:靶标比和浓度递增的DuoBody®-CD3x5T4、BsAb-CD3xctrl或BsAb-ctrl5T4。使用ELISA定量上清液中的颗粒酶B,并与DuoBody®-CD3x5T4诱导的T细胞介导的细胞毒性相关。在BsAb-CD3xctrl或BsAb-ctrl5T4条件下,均未报告T细胞介导的细胞毒性或颗粒酶B。发现DuoBody®-CD3x5T4在T细胞和HNSCC细胞系共培养物中可诱导产生颗粒酶B和肿瘤细胞杀伤。

使用新鲜分离的HNSCC活检,研究者观察了从包括肺鳞状细胞癌、人乳头瘤病毒(HPV)阴性的口腔鳞状细胞癌(OSCC)、OSCC、HPV阳性的口咽鳞状细胞癌和下咽鳞状细胞癌在内的解剖亚部位采集的肿瘤细胞上的5T4表达。在肿瘤细胞上发现了5T4表达的证据,与肿瘤部位无关。

通过与5 mg/mL试剂或BsAb-CD3xctrl孵育24-72小时,在新鲜分离的肿瘤样本中检查DuoBody®-CD3x5T4的功能活性。然后通过流式细胞术测定TIL活化。研究者发现DuoBody®-CD3x5T4可激活自体CD4和CD8阳性TIL。

记者:Courtney Marabella