世易医学汇丨2021北美神经内分泌肿瘤学会年会(NANETS)专刊

根据在2021年NANETS年度研讨会上公布的一项1期试验(NCT03411915)的初步数据发现, Tidutamab(之前为XmAb18087)在晚期、高分化胰腺、胃肠道(GI)、肺神经内分泌肿瘤(NET)和不明来源的神经内分泌肿瘤(NET)患者中耐受性良好,具有最佳的疾病稳定的总体疗效。

结果显示,41例患者至少接受了1剂双特异性抗体治疗,且至少接受了1次基线后RECIST v1.1评估,其中26.8%的患者达到了病情稳定。此外,发现tidutamab可诱导急性和持续的T细胞活化和细胞因子释放。

“Tidutamab通常耐受良好,”,主要研究者,埃默里大学医学院血液学和肿瘤内科临床研究副主任Bassel El-Rayes博士在数据报告中说。“Tidutamab单药治疗显示出具备抗肿瘤活性的免疫特征。需要在表达SSTR2的其他肿瘤中进行额外的研究,考虑到PD(L)-1表达较高患者的不良结局,应考虑与检查点抑制剂联合给药。”

已知生长抑素受体2(SSTR2)在NETs、胃肠道间质瘤(GIST)和其他恶性肿瘤中过表达。人源化抗SSTR2 x抗CD3双特异性抗体tidutamab旨在将T细胞介导的细胞毒性导向SSTR2阳性细胞。

在正在进行的首次人体1期试验中,研究者开始在NETs和GIST患者中检查该药物。El-Rayes在会上报告了NETs队列的最新初步研究结果。

该试验入组了经组织学或细胞学证实的1级或2级胰腺、GI、肺或未确定来源的局部晚期或转移性NETs患者,并在过去12个月内进展。

为了有资格入组,受试者必须在生长抑素类似物(SSA)和1种或多种其他靶向治疗期间进展或不合格。如果他们接受稳定剂量至少3个月,允许他们继续SSA治疗。此外,根据RECIST v1.1标准,患者需要有可测量的疾病,ECOG体能状态为0或1,不得有中枢神经系统受累。

在试验中,患者在每个28天治疗周期的第1、8、15和22天通过2小时静脉输注接受tidutamab。给药包括第1周期第1天的预充剂量;随后在后续给药日进行更高剂量的重复给药。至少至第1周期,允许患者接受细胞因子释放综合征(CRS)、恶心和呕吐的预防治疗。

在筛选时进行影像学检查,然后在每3个治疗周期结束时进行一次,以评价治疗缓解。研究者在整个治疗过程中的几个时间点采集患者样本,以检查外周血中tidutamab的药代动力学(PK)和药效学。此外,在筛选时和研究药物首次给药后1-3周进行肿瘤活检。

本研究的主要目的是评价tidutamab在该患者人群中的安全性和耐受性,并确定药物的最大耐受剂量(MTD)和/或推荐剂量和给药方案。

次要目的包括表征PK和免疫原性,并根据总缓解率和无进展生存期评价药物的初步抗肿瘤活性。探索性目的包括评估CRS的生物标志物,并根据淋巴细胞亚群和T细胞活化和耗竭标志物的变化表征外周血中的免疫缓解。

截至数据截止日期2021年8月26日,共有42例患者入组试验,41例患者接受双特异性抗体治疗。接受tidutamab治疗的患者的中位年龄为64岁(34-85岁),46.3%为男性。最常见的原发肿瘤部位是胰腺(46.3%),其次是肠(22.0%)、肺(19.5%)、其他胃肠胰腺NETs(7.9%)和未知(4.9%)。57.9%的患者的初始病变为2级。

此外,既往疾病特异性全身治疗线的中位数为4(0-11),50.0%的患者既往接受过肽受体放射性核素治疗,41.5%的患者在研究期间继续接受兰瑞肽(Somatuline Depot)或奥曲肽(Sandostatin LAR Depot)的治疗。

在接受治疗的41例患者中,21例在研究的剂量递增部分的4个剂量水平下接受治疗,20例在剂量扩展部分接受治疗。后者接受MTD的tidutamab给药,经测定其范围为0.3µg/kg-1.0µg/kg。

共有40例患者中止治疗,最常见的原因是疾病进展(n=17),其次是毒性(n=13)、撤回知情同意(n=7)、医生决定(n=1)、失访(n=1)或其他未披露的原因(n=1)。

队列1(n=5)接受0.1µg/kg的tidutamab重复给药。队列2(n=5)、3(n=6)、4(n=5)和NET扩展队列(n=20)的重复给药剂量分别为0.3、1.0、2.0和1.0 μg/kg。

“中位暴露持续时间为6.3周,”El-Rayes指出。“1例受试者在报告时正在继续治疗,她是一例73岁的肠NET患者,共接受10个周期治疗并达到疾病稳定。”

其他结果表明,未观察到对tidutamab的完全或部分缓解。总计41例患者中22%发生疾病进展。缓解持续时间为85天。

“Tidutamab在外周血中具有生物活性并诱导T细胞活化。仅在首次每周预充剂量和第二次每周重复给药时观察到IL-6升高,随后未观察到,”El-Rayes报告。“在前2次输注后48天内观察到急性CD8增殖和活化及Ki67和PD-L1表达。PD-L1表达越高,研究时间越短。”

关于安全性,所有41例患者中的65.9%至少发生1起不良反应(AE)。最常见的3级或4级治疗相关AE为淋巴细胞减少症/淋巴细胞计数降低(29.0%),但无临床意义。

其他AE包括γ-谷氨酰转移酶升高(19.5%)、丙氨酸氨基转移酶/天门冬氨酸氨基转移酶升高(19.5%)、呕吐(17.1%)、腹泻(9.8%)、血磷酸盐过少(9.8%)、贫血(7.3%)、食管运动障碍(7.3%)、疲乏(7.3%)、脂肪酶升高(7.3%)、CRS(4.9%)、营养不良(4.9%)、中性粒细胞计数降低/中性粒细胞减少症(4.9%)和食管炎(4.9%)。

“观察到一过性血细胞减少,这是CD3抗体治疗的特征。未观察到治疗相关死亡,”El-Rayes总结道。“剂量与3级或4级呕吐、腹泻、低磷血症、疲乏和食管动力障碍的发生率之间似乎存在相关性。剂量水平低于1.0µg/kg时未观察到这些事件。3例受试者发生3级食管运动障碍,在数据截止日期时尚未消退;2例接受2.0 μg/kg剂量治疗,1例接受1.0 μg/kg剂量治疗。”

记者:Kristi Rosa

根据2021年NANETS年度研讨会期间上公布的2期研究(NCT04169672)的结果,当作为晚期神经内分泌癌(NEC)患者的二线治疗时,索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗表现出有希望的临床活性和可管理的安全性特征。

在21例可评价患者中,联合治疗组经证实的研究者评估的总缓解率(ORR)为23.8%(95%CI,8.22%-47.17%),包括所有部分缓解(PR;n=5)。此外,47.6%的患者(n=10)疾病稳定。6例(28.6%)疾病进展。

北京大学肿瘤医院消化内科的陆明教授解释说,NEC患者的治疗选择有限,无法改善其不良预后。

目前,铂类化疗加依托泊苷仍然是一线标准治疗,没有标准的二线选择。

起源于小肠的NEC患者的中位5年生存率为26.3%,而起源于其他部位的NEC的中位生存率低于10%。

索凡替尼是一种新型、口服、血管免疫激酶抑制剂,可选择性抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1和CSF-1R。特瑞普利单抗是一种新型单克隆人源化抗体,对IgG4和PD-1的Kappa亚型具有高度选择性。

2021年7月1日,FDA接受了将索凡替尼作为胰腺和胰腺外NETs患者潜在治疗选择的新药申请;FDA定于2022年4月30日前根据处方药使用者费用法决定该申请。

先前的数据表明,在晚期肿瘤(包括NETs和NECs)患者中,索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。

正在进行的多中心、单组、2期试验从2020年12月20日至2021年6月15日入组了21例NEC患者。符合条件的患者年龄18~75岁,病理或细胞学诊断为晚期NEC。患者必须在既往一线化疗期间进展或不耐受,ECOG体能状态(PS)为0或1。

患者接受250 mg口服索凡替尼每日一次加240 mg静脉注射特瑞普利单抗每3周一次,直至疾病进展、不可接受的毒性、死亡或方案规定的其他情况。此外,特瑞普利单抗治疗最长限制为24个月。

研究的主要终点是研究者评估的ORR。次要终点包括缓解持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、安全性和免疫原性以及药代动力学特征和疗效相关生物标志物。

首次给药后每6周评价一次患者的疗效,持续48周;此后每12周评价一次疗效。首次完全缓解或PR需要在治疗4周后确认。

患者的中位年龄为60岁(40-67);大多数患者为男性(n=15;71.4%),ECOG PS为1(n=19;90.5%)。

超过一半的患者(n=11;52.4%)有胃肠道原发性病变。病理类型包括混合(n=8;38.1%)、小细胞(n=5;23.8%)、大细胞(n=2;9.5%)和未知(n=6;33.3%)。大多数患者存在肝转移(n=13;61.9%)。

三分之一的患者(n=7)的肿瘤级别为3级,而其余患者的肿瘤分级未知(n=14;66.7%)。除1例患者外,所有患者(n=20;95.2%)在筛选时均为IV期肿瘤/淋巴结/转移分期。

根据入组标准,所有患者(100%)既往均接受过一线治疗。

大多数患者的Ki67指数大于55%(n=18;85.7%),PD-L1联合阳性评分(CPS)为1或以上但小于10(n=13;61.9%)。各4例患者(19%)的PD-L1 CPS小于1,PD-L1 CPS≥10但小于50。

其他疗效数据显示,索凡替尼/特瑞普利单抗的DCR为71.4%(95%CI,47.82%-88.72%)。中位DOR为4.11个月(95%CI:2.99-未达到[NR])。

在中位随访11.07个月(95%CI,9.46-12.06)时,中位PFS为4.14个月(95%CI,1.45-5.45),中位OS为10.32个月(95%CI,0.07-NR)。

陆教授指出,OS数据尚不成熟。

关于安全性,所有接受索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗的患者(n=21;100%)均发生了任何级别的治疗后出现的不良反应(TEAEs)。其中,42.9%的患者(n=9)发生≥3级TEAE,14.3%的患者(n=3)发生严重TEAEs。

在100%的患者(n=21)中观察到与索凡替尼相关的任何级别治疗相关AE(TRAEs),在95.2%的患者(n=20)中观察到与特瑞普利单抗相关的TRAEs。在与索凡替尼相关的TRAE中,42.9%(n=9)为≥3级,4.8%(n=1)为严重TRAE。在与特瑞普利单抗相关的TRAE中,28.6%(n=6)为3级或以上,4.8%(n=1)为严重TRAE。

1例患者(4.8%)发生导致死亡的TEAE。无TEAEs导致治疗中止。超过一半的患者(n=12;57.1%)发生导致治疗中断或剂量降低的TEAEs。此外,在42.9%(n=9)的索凡替尼治疗患者中观察到导致治疗中断或剂量降低的TRAEs;在14.3%(n=3)的特瑞普利单抗治疗患者中观察到导致治疗中断的TRAEs。

3级或更高级别的索凡替尼相关AE包括高血糖症(n=3;14.3%)、高甘油三酯血症(n=2;9.5%)、高血压(n=2;9.5%)、上腹痛(n=1;4.8%)、中性粒细胞计数降低(n=1;4.8%)、口腔粘膜炎(n=1;4.8%)、白细胞计数降低(n=1;4.8%)、糖尿病酮症(n=1;4.8%)、背痛(n=1;4.8%)和贫血(n=1;4.8%)。

3级或更高级别的特瑞普利单抗相关AE包括高血糖症(n=3;14.3%)、高血压(n=1;4.8%)、上腹痛(n=1;4.8%)、糖尿病酮症(n=1;4.8%)、皮炎(n=1;4.8%)、背痛(n=1;4.8%)和贫血(n=1;4.8%)。

2期试验正在进行中,将在其他晚期实体瘤患者中评价该联合治疗,如胆道癌、胃癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、软组织肉瘤、子宫内膜癌和食管鳞状细胞癌。

目前正在招募既往一线化疗期间进展或不耐受的NEC患者参加一项随机3期试验(NCT05015621),该试验正在评价索凡替尼联合特瑞普利单抗与FOLFIRI化疗的比较。

此外,2021年7月1日,FDA接受了索凡替尼作为胰腺和胰腺外NETs患者潜在治疗选择的新药申请备案;根据处方药使用者费用法案,FDA计划在2022年4月30日前决定该申请。

记者:Jessica Hergert

根据在2021年北美神经内分泌肿瘤协会(NANETS)虚拟研讨会上公布的一项2期研究(NCT02936323)的结果,小分子药物偶联物PEN-221通常耐受性良好,在既往接受过胃肠道(GI)神经内分泌肿瘤(NETs)的患者中产生了显著的临床获益。

在26例可评价患者中,23例(88.5%)的最佳缓解为疾病稳定,临床获益率为88.5%(95%CI,69.8%-97.6%)。10例(38%)患者报告了一定程度的靶病灶缩小。

“PEN-221暴露量与体表面积成正比,所需的体表面积剂量为8.8 mg/m2,每3周一次。”主要研究者、德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心Daniel m. Halperin博士说。

生长抑素受体2(SSTR2)通常在NETs中表达,特别是胃肠胰腺NETs。PEN-221是一种小肽药物偶联物,选择性靶向SSTR2,具有可裂解的连接体至DM1有效负载。

临床前数据表明,PEN-221以高亲和力和选择性与SSTR2结合,导致与DM1蓄积的内化,引起细胞周期停滞和死亡。

在研究的1期部分,PEN-221在GI NETs患者中显示有效且耐受性良好。研究的2期扩展部分在32例高分化GI NETs患者中评价了PEN-221。

合格患者为晚期或转移性、高分化、低或中分级、SSTR2阳性GI中肠NETs患者,在研究开始前6个月内出现影像学疾病进展。患者还必须接受过至少1种既往治疗,ECOG体能状态(PS)为0或1。

在研究中,患者以推荐的ii期剂量(RP2D)每3周接受一次PEN-221 1小时静脉输注。

患者按既往是否接受过肽受体放射性核素治疗(PRRT)分层。

主要终点是确定临床获益率至少为75%。次要终点包括确定PEN-221、DM1和PEN-221肽的最大耐受剂量(MTD)和RP2D、RP2D的安全性和耐受性、无进展生存期(PFS)、总生存期、客观缓解率、缓解持续时间和药代动力学。

将循环药效学生物标志物变化作为探索性目的。

在研究的1期部分,MTD确定为18 mg。然而,报告最大获益的剂量水平为≤8.75 mg/m2,由于大多数毒性报告的剂量水平大于8.75 mg/m2,因此将研究方案修订为8.8 mg/m2。

关于患者特征,中位年龄为66岁(32-81岁)。共入组17例男性和15例女性。大多数患者的ECOG PS为1(n=21;66%)和低(n=17;53%)或中度(n=13;41%)疾病。

从诊断至治疗的中位时间为49个月(6-249),中位既往治疗数为2(0-4)。

其他结果显示中位PFS为9个月(95%CI,5-16.5)。PRRT初治患者的中位PFS为9个月(95%CI,5.0-16.5),而PRRT复发患者的中位PFS为6.1个月(95%CI,2.2-不可评价)。

值得注意的是,包括嗜铬粒蛋白A、神经元特异性烯醇化酶、5-羟吲哚乙酸和循环肿瘤细胞在内的生物标志物与临床结局无关。

关于安全性,至少15%患者发生的任何等级治疗相关不良反应(TRAE)包括恶心(n=16;50%)、疲乏(n=15;46.9%)、腹泻(n=15;46.9%)、食欲减退(n=15;46.9%)、周围神经病变(n=11;34.4%)、输注反应(n=10;31.3%)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高(n=9;28.1%)、碱性磷酸酶(ALP)升高(n=8;25%)、贫血(n=8;25%)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高(n=7;21.9%)、呕吐(n=6;18.8%)、便秘(n=6;18.8%)、腹痛(n=5;15.6%)和关节痛(n=5;15.6%)。

3级TRAE包括疲乏(n=3;9.4%)、腹泻(n=1;3.1%)、周围神经病变(n=1;3.1%)、输液反应(n=1;3.1%)、AST升高(n=2;6.3%)、ALP升高(n=2;6.3%)、ALT升高(n=3;9.4%)和关节痛(n=1;3.1%)。

报告了1例4级TRAE;未报告5级反应。

PEN-221在中肠NETs中的随机试验正在进行中。

记者:Caroline Seymour

根据2021年NANETS年会海报中的结果,类癌综合征患者在接受特罗司他乙酯(Xermelo)治疗后有报告症状改善。

研究者对RELAX研究(NCT03223428)中接受治疗的215例患者进行了一项调查,发现在107例基线和第6个月有反应的患者中,78%在接受特罗司他乙酯治疗6个月后对其癌综合征和腹泻(CSD)症状的控制满意或非常满意。6个月时,76%的患者报告体重稳定或增加。

“RELAX患者登记研究的长期随访结果继续显示特罗司他乙酯在帮助神经内分泌肿瘤患者控制类癌综合征症状、维持体重、减少工作效率和活动损害方面有非常令人鼓舞的持续获益,”文章第一作者、希望之城神经内分泌肿瘤项目联合主任Daneng Li博士说。

类癌综合征是一种罕见的疾病,发生于转移性神经内分泌肿瘤患者。其特征为频繁和使人衰弱的腹泻,以及面部潮红、腹痛、疲劳和随着时间的推移心脏瓣膜损伤。

RELAX是一项正在进行的、真实世界、非干预性前瞻性登记研究,在美国类癌综合征患者中进行。研究参与者在基线和每6个月完成一次在线调查,持续3年。在每个时间间隔,患者报告其临床症状、急救药物的使用、体重以及工作效率和活动障碍(WPAI)的变化。研究者还在每6个月间隔评估了患者对特罗司他乙酯治疗的满意度。

本研究的主要目的是估计开始特罗司他乙酯治疗后6个月对总体症状控制满意的类癌综合征患者比例。关键次要终点包括报告对CS相关腹泻和潮红控制满意的患者比例、特罗司他乙酯对工作效率和活动障碍的影响以及特罗司他乙酯对体重增加或维持的影响。

在6个月时,研究者发现患者对CSD控制的满意度从基线时的47%提高到基线和6个月时有反应的患者的78%。大多数患者报告每日排便次数(84%)和CS症状控制(80%)改善。

大多数患者报告在治疗6个月(75%)、12个月(76%)和18个月(83%)后急救药物的使用减少或稳定。此外,76%的患者在6个月后报告了体重稳定或增加;80%在治疗12个月后报告,74%在治疗18个月后报告。

在基线时有工作的69名参与者中,过去7天内因类癌综合征错过的平均工作小时数从基线时的3.7小时下降到6个月时的1.5小时。同样,出勤(-14.1%)、工作效率受损(-13.2%)和活动受损(-9.4%)均从基线至6个月下降。然而,缺勤略有增加(5.2%)。尽管工作效率和活动障碍在数值上有所改善,但研究者说,这些结果是从小样本量得出的。

记者:Jason Harris

根据2021年NANETS年度研讨会期间公布的2期试验(NCT03136055)B部分的数据,并未发现帕博利珠单抗(Keytruda)联合伊立替康或紫杉醇为基础的化疗对经治、生物标志物未经选择的、不同器官发生的肺外低分化神经内分泌癌(EP-PDNECs)患者有效。

结果显示,在22例可评价患者中,帕博利珠单抗联合化疗的客观缓解率(ORR)为5%,包括1例部分缓解(PR;5%)。4例患者病情稳定(18%),11例患者出现疾病进展(50%)。6例患者被确定为无法评价(27%)。

“计划进行生物标记物研究和相关试验,以评价反应/耐药的潜在标记物,目前迫切需要找到对既往接受过治疗的EP-PDNEC患者有效的疗法,”主要研究者、丹娜—法伯癌症研究所胃肠道癌症中心临床主任,类癌和神经内分泌肿瘤项目主任Jennifer A. Chan博士在介绍数据时表示。“一线背景下免疫治疗加铂类药物化疗的联合策略,以及双重检查点抑制剂治疗,仍然令人感兴趣。”

除Merkel细胞癌外,尚未确定免疫检查点抑制剂治疗在EP-PDNEC患者中的疗效。然而,在广泛期小细胞肺癌中,检查点抑制剂治疗已获得监管机构批准用于铂类和依托泊苷一线治疗以及挽救治疗。值得注意的是,挽救性化疗在EP-PDNEC患者中的疗效有限,与使用的方案无关。

在研究中,研究者试图在生物标志物未选择的EP-PDNEC患者中评估基于帕博利珠单抗治疗的安全性和疗效。研究分为2部分。A部分评估了帕博利珠单抗单药治疗,B部分评估了帕博利珠单抗联合化疗。

A部分的结果发现,单药帕博利珠单抗在该人群中无活性。免疫治疗引起的ORR为7%,中位无进展生存期(PFS)为1.9个月。在最近的更新中,研究者报告了研究B部分的结果。

试验入组既往至少接受过1种化疗方案后疾病进展的局部晚期或转移性EP-PNEC患者,且ECOG体能状态为0或1分。如果NEC超过50%,则允许混合组织学患者入组,排除高分化3级神经内分泌肿瘤和Merkel细胞癌患者。

患者既往不得接受过抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-12药物治疗。此外,他们不能有中枢神经系统转移或活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷。

研究的主要终点是RECIST v1.1标准的ORR,次要终点包括安全性、PFS、总生存期(OS)和缓解持续时间(DOR)。探索性终点包括irRECIST vs RECISTv1.1;基线外周血、单核细胞和肿瘤免疫细胞特征;T细胞受体库从基线至治疗后时间点的变化;肿瘤突变特征;Ki67指数和PD-L1表达。

在研究的B部分中,受试者接受帕博利珠单抗静脉给药,剂量为200 mg,每21天一次,最多治疗35次,加医生选择的伊立替康125 mg/m2(每个21天周期的第1天和第8天)或紫杉醇80 mg/m2(每个21天周期的第1、8和15天)。由6-12例接受帕博利珠单抗联合伊立替康治疗的患者组成的初始安全性导入期。

总体而言,22例患者入组研究。受试者的中位年龄为57岁(34-75岁),大多数为男性(68%),ECOG体能状态为1(55%)。50%的患者原发疾病在胃肠道系统,23%在胰腺,5%在妇科系统,23%原发部位不明。

此外,36%的患者的组织学类型为小细胞型,27%为大细胞,14%属于混合肿瘤,23%属于未另行说明的组织学类型。中位Ki67表达为68%(30%-95%),既往接受全身治疗的中位线数为1(1-3)。95%的患者既往接受过铂类药物治疗。

在治疗给药方面,77%的患者接受了伊立替康(n=17),23%的患者接受了紫杉醇(n=5)。给予的中位治疗周期数为3(0-16),最常见的治疗中止原因为疾病进展(76%)、不良反应(AE;10%)和撤回同意/其他治疗(14%)。

试验B部分的额外数据显示,中位PFS为2.0个月,中位OS为4.9个月。

根据安全性导入期的结果,发现帕博利珠单抗 + 伊立替康联合治疗是安全的。36%的患者(n=8/22)报告了3/4级治疗相关AE,其中最常见的是疲乏。

研究者仔细观察了1例使用化学免疫治疗方案达到PR的患者,发现原发疾病部位在结肠,组织学为混合性大细胞/腺癌。在肿瘤中发现的突变包括PIK3CA、TP53、ATR、CTNNB1、PRKDC和AURKA。

计划进行其他生物标志物研究和相关试验,以检查潜在标志物或对此类方法的疗效或耐药性。

记者:Courtney Marabella