世易医学汇丨2021第16届纽约肺癌研讨会专刊第二期

治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的直接抑制剂时代已经到来,MD 安德森癌症中心的Gregory J. Riely博士在第16届纽约肺癌年会上的报告中说。

多年来,研究人员认为KRAS是一个“不可成药”的靶点,但Sang Min Lim博士及其同事在2013年开发了sotorasib,专门针对KRAS G12C。大约13%的肺癌患者携带该突变,在高达3%的结直肠癌以及其他实体瘤患者中也发现了该突变。

2021年5月,FDA发布了sotorasib(Lumakras)的加速审批,用于既往接受过至少1次全身治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。Ferdinandos Skoulidis博士及其同事于2021年6月在《新英格兰医学杂志》上发表了2期CodeBreaK 100试验(NCT03600883)的数据。

研究结果显示,在免疫治疗和/或化疗后进展的KRAS G12C突变NSCLC患者中,sotorasib引起的客观缓解率(ORR)为36%(95%CI,28%-45%)。治疗的中位缓解持续时间(DOR)为10个月,58%的患者DOR≥6个月。

中位无进展生存期(PFS)为6.8个月,中位总生存期(OS)为12.5个月。

“该研究最令人印象深刻的发现之一是缓解的持久性和深度,应该注意的是,4名患者[3.2%]获得了完全缓解,”德克萨斯大学MD安德森癌症中心胸部/头颈部肿瘤内科助理教授Skoulidis在2021年8月对OncLive®说。“报告的总体疾病控制率[DCR]为80.6%,中位无进展生存期[PFS]为6.8个月,中位OS为12.5个月,进一步支持了sotorasib在多次治疗进展患者人群中的疗效,似乎优于多西他赛或多西他赛和ramucirumab的历史数据。”

研究者入组了126例患者,其中124例在基线时根据RECIST标准具有中心可评价的病灶。根据肿瘤活检中心检测的评估,合格患者需要患有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC。患者必须在既往标准治疗期间发生进展,排除活动性脑转移患者。

患者被分配至960 mg口服sotorasib组,直至疾病进展。每6周进行一次影像学扫描,持续48周,此后每12周进行一次。

试验的主要终点是盲态独立中心审查根据RECIST v1.1标准确定的ORR,关键次要终点包括DOR、DCR、至恢复时间、PFS、OS和安全性。

28例(22.2%)患者发生需要调整剂量的治疗相关不良反应(TRAE),9例(7.1%)因TRAE停止治疗。

有20例(15.9%)5级AE,但研究者认为均与治疗无关。研究者记录了26例3/4级AE,其中最常见的是3级丙氨酸氨基转移酶升高(n=8)。

研究者正在进行的随机3期CodeBreak 200试验(NCT04303780)中检查sotorasib与多西他赛治疗对比在相同患者人群的情况。预计研究完成日期为2026年4月。

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Sotorasib是首个获得FDA批准的KRAS抑制剂,但其他药物肯定会随之而来。2021年6月,FDA授予adagrasib(MRTX849)突破性疗法认定,作为既往全身治疗后KRAS G12C突变NSCLC患者的潜在治疗选择。Adagrasib是一种共价抑制剂,以其无活性的鸟苷二磷酸结合状态不可逆、选择性地结合KRAS G12C。该药物已针对所需特性进行了优化,与野生型相比,对KRAS G12C突变具有高选择性和良好的PK特性,包括口服生物利用度、半衰期约为24小时和广泛的组织分布。

Pasi A. Jänne博士是2021年癌症治疗巨人奖获得者,领导了支持该认定的注册1/2期KRYSTAL-01试验(NCT03785249)。Riely介绍了2021年欧洲肺癌会议期间更新的初步数据,表明当以600 mg的每日两次剂量给药时,adagrasib在1/1b期(n=14)和2期(n=51)队列中诱导的ORR分别为43%和45%。1/1b期队列的疾病控制率为100%,2期队列为96%。

有2例5级TRAE,1例复发性肺炎和1例心力衰竭。30%的患者发生3/4级TRAE,最常见的是疲乏(6%)、丙氨酸氨基转移酶升高(5%)和天冬氨酸氨基转移酶(5%)。

迄今为止,KRAS G12C抑制剂已在大量临床试验中作为单药治疗评估,但研究者已开始评估这些药物的联合治疗。在KRYSTAL-01多组研究中,正在进行Adagrasib联合帕博利珠单抗(Keytruda)、西妥昔单抗(Erbitux)和阿法替尼(Gilotrif)的1期研究。

目前正在研究多种药物联合Sotorasib,包括用于KRAS G12C突变实体瘤的trametinib(Mekinist)和新型PD-1抑制剂AMG 404,用于NSCLC的帕博利珠单抗和阿法替尼,以及用于晚期结直肠癌的trametinib + 帕尼单抗(Vectibix)。

GDC-6036是一种新型KRAS G12C抑制剂,被认为具有潜在抗肿瘤活性,目前正在一项多组1/2期研究(NCT04449874)中探索其与厄洛替尼(特罗凯)和阿替利珠单抗(Tecentriq)联合用药。研究者还评估了该药物联合贝伐珠单抗(安维汀)和GRC-1971(一种SHP2小分子抑制剂)以及西妥昔单抗治疗结直肠癌的实体瘤患者。

最后,JDQ443(也被认为具有潜在抗肿瘤活性)作为单药治疗,与TNO155(一种新型SHP2抑制剂)、抗PD–1抑制剂spartalizumab(PDR001)以及两种药物的三药联合治疗用于晚期实体瘤患者的评估(NCT04699188)。

在选择与KRAS G12C抑制剂配对的药物时,Riely推荐选择针对KRAS信号传导重要通路的靶向药物、其他影响肿瘤生物学的重要通路的靶向药物,以及在其他NSCLC治疗关键部分的药物。

记者:Jason Harris

约翰霍普金斯医学院Sidney Kimmel综合癌症中心胸部肿瘤学主任Julie Renee Brahmer博士说“尽管放化疗后durvalumab(Imfinzi)辅助治疗改变了不可切除的III期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的管理,但在EGFR突变患者中未观察到明显获益,强调需要新的临床试验来确定驱动基因阳性的局部晚期疾病患者是否应该接受免疫治疗或靶向治疗。”

此外,该治疗决策的不确定性强调了在该患者人群中开始免疫治疗前进行基因检测的重要性。

Brahmer在第16届纽约肺癌研讨会期间接受OncLive®采访时说:“我们至少需要2期研究来证明放化疗后给予TKI是安全的。”

“我们需要在更大规模的研究中开展NGS检测,以便能够研究靶向治疗在局部晚期NSCLC中的效用,特别是对于罕见的亚组。比如能够观察一组RET阳性患者以明确他们在放化疗后使用durvalumab的效果将是很重要的,”Brahmer补充说。

Brahmer在采访中讨论了关于局部晚期NSCLC免疫治疗和靶向治疗的其余问题、3期PACIFIC(NCT02125461)和ADAURA(NCT02511106)试验的数据,以及她对未来临床试验的希望。

OncLive®:PACIFIC试验的结果如何告知NSCLC患者是否使用免疫治疗或靶向治疗作为巩固治疗的决定?

Brahmer:对于癌基因驱动的局部晚期NSCLC,这个患者群体的大问题是:我们应该使用免疫治疗还是靶向治疗作为巩固治疗?在2021年纽约肺癌研讨会期间,我强调了PACIFIC试验的数据,特别是观察EGFR突变疾病。我们如何增加我们对癌基因驱动的IV期疾病中免疫治疗的了解,以及如何最好地使用奥希替尼[Tagrisso]和阿替利珠单抗[Tecentriq]用于辅助治疗的数据。

在PACIFIC研究中,durvalumab总体上改善了同步放化疗后NSCLC患者的总生存期[OS]。尽管没有大量EGFR突变患者,数据清楚地表明,durvalumab似乎并没有改善该患者亚组的无进展生存期[PFS]或OS。

您如何解释这些结果以用于临床决策?

我们中的许多人不会在巩固治疗背景下主动给予EGFR突变患者durvalumab,因为我们知道这些患者进展的可能性很高。如果我们在免疫治疗后不久给与TKI治疗,我们可能会遇到毒性问题,比我们在IV期背景下开始TKI单药治疗的风险高得多。

我们试图从晚期疾病中推断,单药免疫治疗对EGFR、ALK、ROS1、HER2或RET突变患者无效。KRAS或BRAF突变患者的单药免疫治疗在晚期疾病中效果相当好,这是例外的情况。数据支持在转移性背景下使用单药免疫治疗BRAF V600E突变疾病;然而,同步放化疗后的患者仍存在争议。我们没有这些信息,但如果我们真的要提供精确的肿瘤学,我们就需要它。

辅助化疗后正在使用奥希替尼,但同步放化疗后该药物的效用了解多少?

由于ADAURA试验的数据显示辅助化疗后使用奥希替尼的无病生存期[DFS]显著改善,我们需要回去观察放化疗后的奥希替尼。我们最初看到的数据使我们拒绝在同步放化疗后使用多西他赛和吉非替尼[易瑞沙]。接受吉非替尼治疗的患者表现不佳,但这是一般患者人群。我们需要深入研究具有特定突变的患者,以便在根治性治疗后尝试 TKI。

近期发表了一项在日本以外地区开展的研究[UMIN000008366],该研究观察吉非替尼联合胸部放疗治疗局部晚期、EGFR突变NSCLC的情况。联合治疗的缓解率相当高,为81.5%。中位OS为61.1个月。结果未显示肺炎或其他毒性的显著问题,但这是一项相对较小的研究。

我们有一些来自不同机构的回顾性研究观察EGFR突变的III期疾病。与接受durvalumab vs TKI的相同人群相比,同步放化疗后接受EGFR-TKI的患者的生存期似乎更好。

需要开展哪些研究来解决这些患者是选择免疫治疗还是靶向治疗?

关于不可切除的III期疾病的免疫治疗,巩固durvalumab似乎对EGFR突变患者无益。然而,在这种情况下确定给予这些患者什么是最佳治疗的数据有限。此外,如果我们从IV期疾病推断,单药免疫治疗似乎并不有效,当我们开始TKI治疗时,它肯定会增加毒性。

在EGFR突变疾病患者中,辅助奥希替尼确实可改善DFS。我们需要一项研究来观察根治性治疗后局部晚期环境中的情况。我们的结果好坏参半,但如果我们观察一组特定的癌基因驱动的疾病,我们可以对此做研究。

在其他癌基因驱动的非小细胞肺癌患者中存在一个没有数据的困境。这是一个我们需要将精准肿瘤学带到局部晚期环境的领域。

需要克服哪些障碍才能确保符合靶向治疗指征的患者接受靶向治疗与免疫治疗?

在非鳞患者或从不吸烟的其他组织学患者中,是否有足够病灶组织往往是尝试进行检测的障碍。如果没有足够的组织,能够立即对晚期疾病患者进行液体活检很重要。然而,试图弄清楚液体活检的时机具有挑战性。

对于患者来说,保险问题可能在保险公司需要同时偿付液体和组织活检账单时出现。这可能对患者造成负担和复杂,因为一些保险公司仅涵盖1个检测。确保患者的保险涵盖特定公司的检测,为情况增加了复杂性。

当然,在学术环境中,考虑到我们可以进行内部检测,应对这些挑战会更容易一些。在大多数情况下,患者并没有注意到让内部基因检测被保险覆盖的大问题,但这对依赖于保险的患者来说仍然是一个问题。

此外,我们没有突变检测所需的时间。当然,如果患者属于可以在血液中检测到肿瘤DNA的70%的患者,那么基于血液的检测显著缩短了基因检测所需的时间。然而,有时我们甚至没有时间这样做。

这些是目前最大的障碍。我们需要进行这些检查,最好是在开始治疗前,为转移性疾病患者提供最佳治疗。

您希望在这个领域看到哪些未来的研究工作?

我们总是担心在同步放化疗后,是否会重复我们在吉非替尼中看到的相同问题。然而,我们需要更多这样的研究。我们将获取现实世界数据,并更好地指导我在确定性治疗后的治疗选择。

对于大多数无癌基因驱动的NSCLC患者,需要其他联合治疗肯定会进一步改善(生存)曲线的尾部,这一点很重要。

记者:Jessica Hergert

纪念斯隆凯特琳癌症中心胸肿瘤科Mark G. Kris博士介绍,为了在肺癌治疗中继续向前推进,人们正在努力为那些在靶向治疗后进展的患者以及那些TMB或PD-L1表达较低且不能从免疫治疗中获得最佳益处的患者开发新策略。而且,新兴技术正在使得更早期检出疾病和更准确预测疗效成为可能,这是指导患者选择下一步治疗的关键。

Kris说:“新兴技术利用血液中的DNA来检测是否存在癌症,灵敏度极高,病理学领域取得的进展利用人工智能技术来评估不同治疗方法对患者癌症的影响。这些新兴技术将改变治疗标准。”

Kris在第16届年度纽约肺癌研讨会期间接受了OncLive®采访,讨论了非小细胞肺癌和小细胞肺癌(SCLC)的最新进展、解决这些范例中未满足的需求的努力以及正在进行的令人兴奋的研究。

OncLive®:近年来肺癌治疗发生了什么变化?

Kris:肺癌治疗的成功迅速扩大,特别是在过去几年。一个又一个的药物被获批用于治疗该疾病的患者。最近的一项研究观察了肺癌的死亡率,有史以来,晚期患者的死亡率首次下降。论文特别指出,这是因为成功的治疗。该领域正在迅速和显著地变化,并且正在变得更好,因为患者现在可以活得更久并从可用疗法中获得更多益处。

为解决这一领域未满足的需求正在作出哪些努力?

尽管取得了很大成功,但许多患者组仍未达到预期结果。剩下最大的问题与接受靶向治疗的患者有关。最终,这些疗法会失败。因此,我们必须提出策略,以改善靶向药物或在失败时采用不同的方法治疗这些患者。

在细胞表面有多种物质表达(如PD-L1或TMB)的患者中,免疫治疗的成功率最高。然而,TMB低和PD-L1表达极低的患者获益少得多。这些患者需要更好的策略。

此外,在小细胞肺癌中,尽管通过在联合治疗中添加免疫治疗取得了一些进展,结局仍然不是我们希望的。患者几乎没有达到1年的生存获益;我们希望对该人群比现在做得更好。

肺癌突变联盟正在做的一些工作是什么?

我是肺癌突变联盟的成员,我们正在努力改变接受手术治疗的患者的治疗方式。目前,通过血液或组织对患有Ⅳ期疾病的患者进行全面的NGS检查并不是标准程序。我们正在努力改变这一点。

目前,一项1000名患者的试验正在进行,以确保患者在诊断时、手术前接受检测。我们想采取他们的肿瘤具有的任何分子特征,并试图利用这些知识给予更好的治疗决策——甚至是那些适合手术的患者。

今后的努力应该集中在哪里?

基于近年来观察到的成功,肺癌的治疗前景是非常光明的。尽管我们继续寻找新的突破性发现,但我们将能够利用我们今天拥有的工具和知识,并将其应用于更多的患者。例如,免疫治疗药物在晚期癌症患者中的益处最近刚刚被扩展到局部晚期癌症患者。此外,我们将在选择患者和评估疗效方面做得更好。

记者:Ryan Scott

康奈尔大学威尔康奈尔医学院Ashish Saxena博士讨论了一个具有挑战性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的病例。

在第16届纽约肺癌年度研讨会®期间,Saxena参加了肺癌挑战性病例的小组讨论。Saxena介绍了1例诊断为IV期NSCLC的男性患者,发现其携带不常见EGFR突变。数据显示EGFR突变对靶向治疗敏感;但患者最初对治疗无缓解。分子检测发现了继发性MET扩增,这可以解释为什么患者对靶向治疗没有缓解。

此后,患者接受了免疫治疗,并在治疗2.5年后保持缓解,再停止治疗2年,没有疾病的证据。随后,患者出现了难以治疗的快速进展的脑部疾病和软脑膜疾病。

最终,该病例强调了重复分子检测的重要性,以告知患者的缓解可能性,以及免疫治疗在无法缓解的患者中的潜在效用。在这种情况下,当没有替代治疗可用时,患者接受免疫治疗作为三线选择。此外,该病例凸显了治疗中枢神经系统和软脑膜疾病方面仍存在的挑战。

纪念斯隆凯特琳癌症中心MSK间皮瘤项目联合主任Marjorie G. Zauderer博士讨论了优化间皮瘤患者治疗的重要性。

间皮瘤领域开始从其他癌症的数据获取推论,为间皮瘤的治疗策略提供信息。此外,间皮瘤根据生物学因素被分为独特的疾病亚型。

尽管做出了这些努力,间皮瘤患者仍然没有得到足够的治疗。尽管在某些情况下无治疗间隔可能是最佳的,但重要的是,患者要定期到治疗间皮瘤的中心就诊。

数据显示,与小型中心相比,在大型中心接受治疗的间皮瘤患者的手术结局更好。因此,Zauderer总结说,患者应该在他们附近最好的区域中心寻求治疗。