世易医学汇丨2021第16届纽约肺癌研讨会专刊第一期

根据耶鲁大学肿瘤中心主任Roy S. Herbst教授的研究,尽管新一代TKI,如奥希替尼(Tagrisso)有助于克服EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的耐药性,但对耐药机制的更完整理解可能有助于我们客服这些新一代药物的耐药性。

“每个携带EGFR突变的患者都有可用的EGFR抑制剂,而且我们正在将其推向最早的治疗环境。”Herbst在第16届纽约肺癌研讨会上说,“(但是它们)有许多耐药机制,个体化治疗和应对耐药可能是未来的常态。”

活检,无论是液体还是组织,仍然是EGFR突变疾病患者治疗的重要部分,因为它可以帮助检测耐药的作用机制。此外,Herbst指出,类似的策略可能与克服其他癌基因驱动的肺癌对靶向治疗的耐药性有关。

奥希替尼走在前列

EGFR TKI于20世纪90年代开始研究,第一代药物如吉非替尼(易瑞沙)和厄洛替尼(特罗凯)。其次是第二代药物,如阿法替尼(Gilotrif)和dacomitinib(Vizimpro),最后是第三代EGFR TKI奥希替尼。在2期AURA2试验(NCT02094261)中,该药物在EGFR T790M突变NSCLC患者中显示出活性,总缓解率(ORR)为61%(95%CI,54%-68%),疾病控制率(DCR)为91%(95%CI,85%-94%)。

然后是大型、3期FLAURA试验(NCT02296125),该试验将该药物确定为美国和欧洲该患者人群一线治疗的标准治疗。该研究入组了18岁或以上、世界卫生组织(WHO)体能状态为0或1、外显子19缺失或L858R阳性疾病、既往未接受过全身抗癌或EGFR TKI治疗的患者。中枢神经系统(CNS)转移稳定的患者有资格入组。

患者以1:1的比例随机接受奥希替尼或吉非替尼或厄洛替尼,每6周一次,直至客观疾病进展。患者按突变状态(外显子19缺失或L858R)和人种(亚裔或非亚裔)分层,允许吉非替尼或厄洛替尼组中心确认进展和T790M阳性后可以接受开放标签奥希替尼的患者交叉。

研究的主要终点是研究者评估的无进展生存期(PFS),次要终点包括ORR、缓解持续时间(DOR)、DCR、缓解深度、总生存期、患者报告结局和安全性。

结果显示,奥希替尼组的中位PFS为18.9个月(95%CI,15.2-21.4),而吉非替尼或厄洛替尼组为10.2个月(95%CI,9.6-11.1),因此FDA于2018年批准了该药物用于该患者人群。此外,奥希替尼组的中位OS为38.6个月(95%CI,34.5-41.8),而吉非替尼或厄洛替尼组为31.8个月(95%CI,26.6-36.0)。

Herbst说:“对于所有不同的标志物——无论是性别、年龄、种族、吸烟史、CNS转移、体能状态、突变类型——都有利于奥希替尼。从毒性角度来看,使用TKI突变特异性第三代药物,我们仍会出现一些皮疹、腹泻和偶发间质性肺病[ILD]。”

“尽早采取最佳疗法”

EGFR TKI在EGFR突变晚期NSCLC患者中显示的显著获益为在早期疾病患者中评估这些药物提供了依据。

手术和辅助以顺铂为基础的化疗是II~IIIa期者,以及部分选择的Ib期患者推荐的治疗策略。然而,这些治疗策略后各阶段的疾病复发率和死亡率仍然很高。同样,不同疾病分期的EGFR突变率似乎相似。

Herbst说:“如果EGFR-TKI在可切除的情况下可用,与晚期情况相比,相似比例的患者可能能够获益。”

研究者在3期ADAURA试验(NCT02511106)中检验了这一假设,该试验在完全切除的Ib、II和IIIa期NSCLC患者中检查了奥希替尼,伴或不伴辅助化疗。该研究入组了18岁或以上WHO体能状态为0或1,并证实为外显子19缺失或L858R阳性的原发性非鳞状NSCLC患者。如果术前未完成,则需要进行脑成像,以及完全切除且切缘阴性。无辅助化疗者手术至随机化的最长间隔时间为10周,辅助化疗者为26周。

患者按疾病分期、EGFR突变状态和人种分层,并以1:1的比例随机接受每日奥希替尼或安慰剂。计划的治疗持续时间为3年,治疗持续至复发、完成或停药。

研究的主要终点是II/IIIa期患者的无病生存期(DFS),次要终点包括总人群的DFS、2年、3年、4年和5年的DFS、OS、安全性和健康相关生活质量。

结果显示,奥希替尼改善了II/IIIa期患者的DFS,中位DFS未达到(NR;95%CI,38.8-无法计算[NC]),而安慰剂组为19.6个月(95%CI,16.6-24.5)。此外,总体人群(95%CI,NC–NC)中奥希替尼组未达到中位DFS,安慰剂组为27.5个月(95%CI,22.0-35.0)。

当按分期细分时,奥希替尼组Ib期患者的2年DFS率为87%(95%CI,77%-93%),II期患者为91%(95%CI,82%-95%),IIIa期患者为88%(95%CI,79%-94%),相比之下,分别为73%(95%CI,62%-81%)、56%(95%CI,45%-65%)和32%(95%CI,23%-42%)。

Herbst说,对于入组这项研究的患者,研究治疗之外的其他考虑因素包括局部与远处复发、疾病复发部位,包括CNS转移的发生率、后续治疗和生活质量。

对于切除的NSCLC患者,复发类型是一个关键考虑因素,因为局部与远处复发对术后结局有影响。例如,与远处复发相比,局部/区域发生与复发后生存期延长相关。此外,由于CNS是接受EGFR TKI的EGFR突变NSCLC患者的常见转移部位,因此预防CNS复发是一个显著未满足的需求。

在ADAURA试验中,奥希替尼组11%的患者出现疾病进展或死亡,而安慰剂组为46%。此外,奥希替尼组出现复发的大多数患者出现局部/区域复发,38%出现转移复发,而安慰剂组为61%。奥希替尼和安慰剂组中最常见的复发部位包括肺(分别为6%和18%)、淋巴结(分别为3%和14%)和CNS(分别为1%和10%)。

后续步骤?靶向耐药性

目前,有几项正在进行的试验进一步研究奥希替尼,例如3期NeoADAURA(NCT04351555)试验和3期LAURA试验(NCT03521154),以及观察联合治疗策略和其他EGFR-TKI的其他研究。然而,Herbst说,未来最大的研究领域之一将是针对这些药物的耐药机制。

第一代和第二代TKI获得性耐药的机制包括药物靶点的继发性突变、旁路信号通路的激活、下游通路的突变和肿瘤的表型改变。

对于未经TKI治疗且携带EGFR突变并接受第一代或第二代EGFR TKI的患者,医生将在疾病进展时进行活检,以确定患者是否为T790M阳性,在这种情况下,患者将改用奥希替尼。在奥希替尼治疗进展后,可能建议进行临床试验。对于重复活检后T790M阴性的患者,也建议进行临床试验,以及最初接受奥希替尼然后产生耐药性的患者。

二线奥希替尼耐药的大多数(30%-40%)机制未知。已知机制包括获得性EGFR突变(10%-26%)、获得性扩增(5%-50%)、转化(4%-15%)、获得性细胞周期基因改变(12%)、获得性致癌融合(3%-10%)和获得性MAPK-PI3K突变(2%-10%)。

同样,对一线奥希替尼的耐药机制在很大程度上未知(40%-50%)。已知机制包括获得性EGFR突变(6%-10%)、获得性扩增(8%-17%)、转化(15%)、获得性细胞周期基因改变(10%)、获得性致癌融合(1%-8%)和获得性MAPK-PI3K突变(13%-14%)。

然而,克服这些机制的策略仍不清楚。

Herbst说:“患者会接受液体活检或重复肿瘤活检,我们会查明他们有什么突变,也许我们会知道哪种药物不应该使用,或者哪种药物组合可以使用。我很少会在这些患者中使用免疫疗法。”

记者:Courtney Marabella

对于正在接受免疫治疗的肺癌患者,有3种基本情况要求停止治疗:进展、毒性和治愈。然而,根据纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学肿瘤学家Matthew D. Hellmann博士在第16届纽约肺癌年度研讨会上的报告,在决定停止治疗之前,每种情况都有自己复杂的细微差别需要考虑。

Hellmann说:“有3种情况需要考虑停止治疗,其中一些似乎比其他更简单。第一种似乎是最简单的,是在患者不再获益时疾病进展。当然,在大多数情况下我们会停止。但是,在难治性疾病以及获得性耐药(AR)背景下,考虑患者是否获益的方面存在一些细微差别。”

在难治性疾病患者的情况下,临床医生应考虑病变水平的结局。在治疗获得性耐药患者时,必须仔细评估耐药的是局部寡病灶与出现全身整体进展。

在原发性难治性疾病中,如果首次影像学检查时出现RECIST定义的进展时,我们的典型概念是由于缺乏获益而需要停止治疗。然而,病变水平的异质性可能揭示对PD-1阻断的不完全或异质性反应。在这些情况下,临床医生应使用病灶水平的疗效评估与标志物检测配合来更好地解释疗效,并可能继续将PD-1阻断作为下一线治疗的一部分。

在肺癌、黑色素瘤和胃癌患者研究KEYNOTE-001(NCT01295827)的1期试验中,有一个432例非小细胞肺癌(NSCLC)患者队列,其中41%被认为是帕博利珠单抗的原发性难治性患者。在这里,增大、稳定或缩小的病变混合占60%;只有22%的患者在所有部位都有增大的病变。此外,一个重要的人群亚组(26%)报告至少有1处病灶缩小,8%的患者大部分病灶缩小。

Hellman指出,在难治性疾病患者中最容易得出停止免疫治疗决定的情况是当患者所有病灶均出现进展时。他指出,在具有病变异质性的患者中,应该考虑帕博利珠单抗是否确实有一定程度的获益,以及以某种形式继续治疗是否有助于这些患者的治疗。大约10%的患者被RECIST定性为患有难治性疾病,可以说大部分患者从治疗中获益。

在对免疫治疗发生AR的患者方面,在考虑个体病灶水平缓解时,可能存在不同的模式。在一项未发表的对发生寡AR或全身AR患者的分析中,寡AR患者获得了更大的进展后总生存期获益(P<0.001)。与全身治疗相比,局部治疗对寡AR患者也有益处(P=0.04)。而且,发生在单个部位的AR并不一定意味着该疗法在全身都是失败的,Hellmann说。

Hellmann解释说:“在难治性和AR中,它要求我们不能像过去一样只考虑总体平均的情况,而是关注治疗后个体转移水平或病灶水平发生的情况。这可以使我们了解正在发生的事情、哪种药物正在发挥作用以及如何最好地继续或停止。”

在告知何时停止免疫治疗的毒性方面,通常应在发生重度免疫相关不良反应后停止治疗。但是,如果反应发生在治疗早期,重新开始治疗可能会给患者带来额外的获益。在一项毒性后再次接受免疫治疗的NSCLC患者研究中,研究者发现再次接受治疗的患者与完全停止治疗的患者相比,总生存期获益(HR,0.45;95%CI,0.21-1.0;P=0.049)。获益主要见于出现早期毒性的患者。

Hellmann说:“患者很少能在因毒性停药后重新开始治疗并获益。但有些患者出现的只是早期毒性。我们的标准是,如果出现早期毒性,并且仍不确定患者是否从治疗中获益,则可以考虑重新开始治疗。”

在少数通过基于免疫的治疗治愈的转移性疾病患者中,临床医生必须决定继续治疗是否合理和必要。

Hellmann认为,循环肿瘤(ct)DNA等生物标志物是决定是否需要额外治疗的重要因素。在对31例NSCLC患者的分析中,所有4例可检测到ctDNA的患者均出现进展,而27例未检测到ctDNA的患者中绝大多数未进展(P<0.0001)。

“我们发现,如果你确实有可检测到的ctDNA,不幸的是,复发是可能的,很可能很快就会发生,”Hellmann总结道。“但是,在那些开始治疗后1年或2年阴性且仍然表现良好的患者中,如果没有可检测到的ctDNA,他们在此后的很多年里仍然表现良好。这部分患者很可能代表了接近治愈的患者,我们可能会考虑停止治疗。”

记者:Kyle Doherty

约翰霍普金斯医学院Sidney Kimmel综合癌症中心胸部肿瘤学主任Julie Renee Brahmer博士讨论了关于巩固性免疫治疗与靶向治疗在局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中作用的问题。

在驱动基因阳性的局部晚期NSCLC患者中,巩固性免疫治疗或靶向治疗之间的治疗选择仍不确定。3期PACIFIC试验(NCT02125461)的结果表明,在III期不可切除NSCLC患者中,同步放化疗后度伐利尤单抗  (Imfinzi)可改善生存期。虽然样本量有限,但PACIFIC试验中携带EGFR突变的患者似乎不能获得度伐利尤单抗的无进展生存期或总生存期获益。

Brahmer总结说,IV期非小细胞肺癌的数据使用了辅助奥希替尼(Tagrisso)和阿替利珠单抗(Tecentriq),这些数据有望推断出在早期环境中进行巩固靶向治疗和免疫治疗应该如何决策的参考依据。

纪念斯隆凯特琳癌症中心Mark G. Kris博士讨论了改善肺癌患者预后的下一步工作。

尽管在肺癌患者的治疗方面取得了显著的进展,但几个亚组并没有通过现有的治疗获得实质性的缓解。例如,靶向治疗改善了许多癌基因驱动的肺癌患者的结局,但患者最终在这些治疗上进展。正因如此,需要为肺癌患者开发新型靶向疗法或替代方案,来应对这些药物治疗进展。

对于PD-L1阳性或肿瘤突变负荷(TMB)高非小细胞肺癌患者,将免疫治疗整合到肺癌治疗标准中也是一个重要的里程碑。然而,PD-L1低或TMB低疾病患者并不能获得免疫治疗的益处,需要新策略。

Kris总结道,在小细胞肺癌中,免疫疗法一定程度地改善了中位生存期,但这里也需要新型疗法来进一步推进该领域。

纪念斯隆凯特琳癌症中心Marjorie G. Zauderer博士讨论了间皮瘤的新兴治疗策略。

2004年FDA批准培美曲塞联合顺铂用于恶性胸膜间皮瘤患者后,这种疾病的治疗进展停滞不前。然而,2020年10月,FDA批准纳武单抗(Opdivo)和伊匹单抗(Yervoy)的一线组合用于恶性胸膜间皮瘤患者。

尽管纳武单抗/伊匹单抗改善了许多间皮瘤患者的生存率,但仍需要新型疗法来继续推进该领域。研究工作正在进行中,以确定哪些患者最适合接受免疫治疗、化疗或化学免疫治疗,以及评价激活免疫系统的新方法。例如,正在进行临床试验来评价靶向间皮素的CAR-T细胞疗法。

尽管靶向治疗在非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中一直在不断取得进展,但在间皮瘤中并不同样有效。这在一定程度上是因为间皮瘤的特征是肿瘤抑制基因(的失效),而不是与NSCLC类似的致癌基因的激活。因此,靶向NF2、BAF1和PIK3CA改变的治疗正在间皮瘤中进行评估。