世易医学汇丨2021第39届PER® 化疗基金会研讨会 (CFS)第二期

根据美国德州大学MD安德森癌症中心Naval Daver博士在第39届CFS®年度会议上的报告:由于目前在临床实践中几乎没有针对标志物的明确可采取措施,因此新的方法正在探索对急性髓性白血病(AML)中微小残留病(MRD)阴性的价值提供更多细节的证据。

Daver说:“目前没有明确的方法来指导或根除AML患者的MRD。”

“虽然MRD是有预后意义的,但它确实不是决定性的。如果您的患者变为MRD阴性,并且您仍然认为他们具有高风险的基线特征,我们仍然使用基线分子细胞遗传学特征来决定是否去移植——因为我们知道,即使在MRD阴性的患者中,也可能有30%的复发风险,反之亦然。”

检测MRD的两种方法包括使用最多的多参数流式细胞术,以及新一代测序(NGS)和数字液滴测序等形式的实时定量聚合酶链反应(PCR)。尽管PCR方法正在成为一种更优选的方法,但它已被证明既昂贵又耗时,Daver指出。

使用MRD作为AML结局的预后工具

流式细胞术

通过流式细胞术评估的MRD也显示在年轻AML患者中具有高度的预后相关性。例如,一项280例年轻AML患者接受中剂量阿糖胞苷和伊达比星诱导化疗并达到缓解的研究;186例患者通过8色多参数流式细胞术小组评估MRD,敏感率至少为0.1%。

在166例完全缓解(CR)时有诱导后1-2个月可用样本的患者中,79%为MRD阴性;MRD阴性状态与无复发生存期(RFS;P=0.0002)和总生存期(OS;P=0.0002)的改善相关。在巩固治疗期间,对116例患者进行了MRD状态评价,86%为MRD阴性;MRD阴性也与RFS(P<0.0001)和OS(P<0.0001)显著改善相关。

治疗完成后,评价了69例患者的MRD状态,84%为MRD阴性,阴性状态与RFS改善(P<0.0001)和OS改善(P<0.0001)相关。包括年龄、细胞遗传学、缓解和MRD的多变量分析显示,MRD阴性状态是缓解时(分别为P=0.008和P=0.0008)、巩固期间(均为P<0.0001)和治疗完成时(分别为P<0.0001和P=0.002)RFS和OS最显著的独立预测因素。

Daver说:“关键是实现MRD阴性,而且我们越来越多地开始意识到……MRD真的是癌症对正在使用的化疗敏感的标志。基本上,对于实现MRD阴性的患者,无论是早期还是晚期,癌症对该特定治疗敏感,这在 MRD 阴性的实现中得到了体现。”

在临床实践中的大多数情况下,如果患者在3或4个治疗周期的强化化疗后未达到MRD阴性,则考虑移植。

MRD也可用作预测AML患者接受去甲基化药物(HMA)后复发的工具。在接受HMAs治疗的老年AML患者中进行的一项基于9色流式细胞术的研究中,未发现MRD阴性对OS有显著影响(在缓解后3个月,MRD阴性患者的中位OS为12.9个月,而MRD阳性患者的中位OS为11.6个月;P=0.81)。然而,MRD阴性与RFS密切相关(MRD阴性患者为10.94个月,MRD阳性患者为4.74个月,均为缓解后3个月;P=0.21)。

基于分子的MRD检测

根据Daver的说法,PCR的使用很可能在未来5到10年的AML实践中有所上升,这将有望让研究人员拥有更一致的大规模随机临床试验数据库,将其确立为临床和监管标记物。

一项欧洲研究的研究人员在诊断时和诱导治疗CR后的新诊断AML患者中进行了NGS。共有89.2%的患者至少检测到1种突变;在这些患者中,51.4%的突变在CR期间持续存在,并以各种等位基因频率存在。

一旦排除了持续性DTA突变,分子MRD的检测与显著更高的复发率相关,分别为55.4%vs 31.9%(HR,2.14;P<.001)。RFS率分别为36.6%和58.1%(HR,1.92;P<0.001)和OS率分别为41.9%和66.1%(HR,2.06;P<0.001)。

然而,在多变量分析中注意到,检测CR中通常与克隆造血相关的非DTA持续性突变具有独立预测价值。复发率也显示了这一点(HR,1.89;P<0.001)、RFS(HR,1.64;P=0.001)和OS(HR,1.64;P=0.003)。

Daver说:“基于NGS的AML突变MRD追踪可以用于长期生存。结合NGS和流式细胞术可以增加预测AML患者复发的强度;这显示一致率为69.1%。”

一项包含11,151例AML患者的81项研究的大型队列荟萃分析也显示MRD阴性对OS(HR,0.36;95%CI,0.33-0.39)和无病生存期(DFS;HR,0.37;95%CI,0.34-0.40)有影响。MRD阴性患者的5年OS和DFS率分别为68%和64%,而MRD阳性患者的5年OS和DFS率分别为34%和25%。

“如果我看到MRD阴性,我更有信心告诉我的患者——特别现在有了大量数据库的支持——长期生存的机会要好得多,并且达到65%-75%的范围。” Daver指出,“如果他们是MRD阳性,当然,我们正在考虑移植和干预,但即使有了那些移植和干预,长期生存率的预期仍然较低。也许通过移植后的维持治疗(改善预后),这可能会随着时间的推移而显现。”

确定移植在MRD时代的作用

即使在缓解后,AML患者在异基因造血干细胞移植(HSCT)后仍存在疾病复发的风险。然而,在一项3期试验的分析中,研究人员着手确定调整MRD阳性AML患者移植预处理方案的强度是否可以预防复发和改善OS。形态学CR的患者被随机分配接受清髓性预处理(MAC)或降低强度预处理(RIC)。对13个常见突变基因进行超深度错误校正测序。

数据显示,在可检测到突变(被认为是NGS阳性)的患者中,接受MAC与RIC的患者的3年累积复发率分别为19%与67%(P<0.001)。3年OS率分别为61%和43%(P=0.02)。此外,当在这些患者的多变量分析中校正疾病风险和供体组时,与MAC组相比,RIC组均观察到复发增加(HR,6.38;95%CI,3.37-4.69;P<.001)、RFS降低(HR,2.94;95%CI,1.84-4.69;P<.001),OS缩短(HR,1.97;95%CI,1.17-3.30;P=0.01)。

Daver说:“我们在临床实践中使用的这篇论文的关键信息之一是,如果存在MRD阳性结果,无论是NGS,还是我将通过流式细胞术说,人们将更倾向于在该人群中使用清髓性预处理,而不是基于RIC的方法。”

在第二项分析中,还在首次达到CR的MRD阴性和阳性AML患者中评价了移植的影响。主要终点是移植后1年复发率。数据显示,MRD阳性患者的复发率较高,分别为32.6%和14.4%(P=0.002),无白血病生存率较低,分别为43.6%和64.0%(P=0.007),OS分别为48.8%和66.9%(P=0.008)。

“我们在MD安德森的方法是,对那些根据基线[欧洲白血病网]风险因素应该接受移植的患者进行移植。正因如此,具有高危分子细胞遗传学异常、FLT3阳性、RUNX1、TP53的患者,即使他们为MRD阳性,我们也将对他们进行移植,”Daver解释说。“我们的意见是,移植依然可以帮助MRD阳性患者降低风险,效果比不进行干细胞移植要略好一些。”

例如,在对形态学CR且首次接受干细胞移植的AML患者进行的分析中,发现将MRD阳性疾病亚组分层至中等风险组的患者干细胞移植结局相当好,1年复发率为29%,1年OS率为61%。

下一步:检查移植后环境和有潜力的新型药物

已经有许多关注的方法调节MRD,包括维持策略、调节供体淋巴细胞输注、在不同环境中加入口服CC-486和FLT3抑制剂,并探索使用基于供体嵌合体丢失的HMAs早期干预。

后一种方法在2期RELAZA2试验(NCT01462578)中进行了试验,该试验纳入了18岁或以上的晚期骨髓增生异常综合征或AML患者,这些患者在常规化疗或同种异体HSCT后达到CR。在开始MRD引导治疗后中位随访13个月(IQR 8.5-22.8)时,接受阿扎胞苷治疗的MRD阳性患者的1年RFS率为46%(95%CI,32%-59%),而MRD阴性患者的1年RFS率为88%(95%CI,82%-94%)(HR,6.6;95%CI,3.7-11.8;P<0.0001)。

Daver说:“基于供体嵌合体使用阿扎胞苷抢先治疗可能是一种很好的方法,可以使用早期干预,而不等待完全基于MRD的复发。研究人员能够证明,使用这种基于嵌合体缺失的早期HMA干预方法,甚至在真正可检测到的流式细胞术或分子MRD之前,也是有用的。”

此外,研究人员正在移植后环境中验证FLT3抑制剂的使用,最近在正在进行的BMT-CTN 1506/Morpho试验(NCT02997202)中进行,该试验将346例FLT3-ITD突变AML移植后患者按1:1的比例随机分配至gilteritinib(Xospata)或安慰剂组。研究人员试图回答FLT3抑制在移植后是否有益;通过经验证的敏感性MRD试验检测FLT3-ITD突变是否可预测复发;以及当MRD试验检测到FLT3-ITD突变时,强效FLT3抑制剂是否可预防复发。

目前正在进行的研究主要集中在发现MRD转化药物,并且随着目前对双特异性抗体的研究,NK细胞和CAR-T细胞以及潜在的CD47进行细胞疗法,“那么我们将有一条非常重要的途径在未来使用这些MRD根除的药物。”Daver总结道。

记者:Gina Mauro

H. Lee Moffitt癌症中心的Steven Ludlow博士说,由于COVID-19大流行持续存在,癌症患者应该在能够接种的情况下尽快接种3种获批COVID-19疫苗中的1种。

Ludlow在第39届CFS®年会上作报告时表示:“全球(因COVID-19的)死亡人数刚刚超过了500万,这是一个非常令人难过的数字。虽然现在情况正在好转,但我们在6月份接触 [Delta 变体] 之前说过,我们的人群中仍然有大量的  COVID-19患者,在许多不发达国家也有普遍的未接种疫苗的状态。”

美国现有的三种COVID-19疫苗:BNT162b2(辉瑞/BioNTech)、mRNA-1273(Moderna)和JNJ-78436735(杨森/强生)。BNT162b2和mRNA-1273是基于mRNA的疫苗,而JNJ-78436735是基于腺病毒载体的产品。两种基于mRNA的疫苗均接种2剂,间隔约28天;JNJ-78436735是一种单剂疫苗。BNT162b2是唯一获得FDA批准用于至少16岁或以上患者的疫苗,另外2种已获得FDA的紧急使用授权。

根据美国国家综合癌症网络(NCCN)关于癌症患者COVID-19疫苗的最新建议,如果有疫苗可用,每个患者都应接种疫苗,但接受大手术、接受造血细胞移植(HCT)/细胞治疗的实体瘤患者以及接受强化细胞毒化疗的血液恶性肿瘤患者除外。

NCCN建议接受HCT或细胞治疗的患者等待到治疗后至少3个月才能接受COVID-19疫苗。强化细胞毒化疗的血液恶性肿瘤患者延迟接种直至中性粒细胞绝对计数恢复。建议正在接受大手术治疗的实体瘤患者将手术日期与疫苗接种至少间隔几天。

Ludlow说:“接受大手术推迟疫苗接种的患者的唯一原因不是因为手术本身,这是为了防止与发热混淆,发热是一种与疫苗有关的不良反应,可能是大手术的并发症。”

在疫苗加强剂量方面,几乎所有癌症患者均应在第2剂mRNA疫苗后6个月接受加强剂量。对于接种JNJ-78436735疫苗的患者,建议在2个月后接种加强剂。NCCN不建议使用抗体滴度来确定患者是否应接受第三剂,应根据基础癌症、治疗和其他免疫受损疾病做出决定。

在免疫抑制患者中,CDC建议在标准的2次给药方案后进行第3次mRNA给药。第3次注射不被视为加强剂次,而是3剂次系列的一部分。第3剂应在mRNA疫苗初次接种后28天接种。

在中度至重度免疫功能低下患者中,CDC建议在初始系列第3次接种后6个月进行加强剂量。这主要涉及血液恶性肿瘤患者和接受干细胞移植的患者。第4次接种后,如果这些患者进展为CAR-T细胞治疗或干细胞移植,则应重复其初始基础免疫,可能需要加强接种。

Ludlow说:“我们不能做直接比较;这些疫苗是在不同的地方,在不同的时间,用不同的变体进行研究的。我们看到了最初针对α菌株检测的mRNA疫苗的数据。也看到正在针对强生产品测试南美和南非菌株。将这些数据放在一起是不公平的。我会说,最好的疫苗是患者选择去接种这件事本身。”

记者:Kyle Doherty

麻省总医院头颈癌中心医学主任、哈佛医学院医学副教授Lori J. Wirth博士讨论了selpercatinib(Retevmo)治疗RET突变的甲状腺髓样癌患者的3期LIBRETTO-531试验(NCT04211337)。

目前正在进行多中心、随机、开放标签的3期试验,它正在比较selpercatinib与医生选择的凡德他尼(Caprelsa)或卡博替尼(Cabometyx)在那些激酶抑制剂初治的进展性、晚期疾病患者中的应用。在试验中,如果接受凡德他尼或卡博替尼治疗的患者出现疾病进展,他们有机会交叉接受selpercatinib治疗。

LIBRETTO-531的主要终点是无治疗失败生存期,这项试验可能揭示如何在这个患者群体中用多激酶抑制剂更好地进行基因特异性治疗。

NCI癌症研究中心Patrick Boland博士讨论了循环肿瘤DNA(ctDNA)在转移性结直肠癌(CRC)患者中的效用。

ctDNA的出现代表了转移性CRC的未来,这已经在胃肠道其他癌症中被利用。多项研究显示,手术后ctDNA的阳性是一个预后不良指标,而阴性则是一个预测良好指标。

需要随机研究来证明如何最好地利用ctDNA,以及阴性患者是否可以省略化疗,因为术后化疗没有证实的生存获益。而且,对于ctDNA阳性的患者,可能会增加治疗以改善长期预后,希望正在进行的研究能够解决剩下的问题。

美国西奈山医院医学、血液学和肿瘤内科Marina Kremyanskaya博士讨论了对骨髓增生性肿瘤患者进行疾病改善治疗的必要性。

自获得FDA的监管批准以来,芦可替尼(Jakafi)一直是骨髓纤维化以及真性红细胞增多症患者的标准治疗。患者通常在诊断后不久,出现症状时或出现其他疾病特征提供开始治疗的依据时接受该药物治疗。为了实现更长的缓解和疾病改善持续时间,新型药物经常与芦可替尼联合使用进行研究。

尽管芦可替尼已被证明可以改善这些患者的生活质量和生存期,但并不能提供治愈或阻止疾病的作用。Kremyanskaya总结说,目前正在临床试验中研究可能提供这些益处的新型药物,通常与芦可替尼联合使用,以达到最佳获益。