世易医学汇丨2021第39届PER® 化疗基金会研讨会 (CFS)第一期

双特异性单克隆抗体已经成为一种新的治疗恶性肿瘤的方法,但到目前为止,其在实践中的应用仅限于非小细胞肺癌(NSCLC)、白血病和血友病。然而, Irell & Manella癌症中心首席科学官、希望之城贝克曼研究所主任Steven T. Rosen博士说,随着对这些药物的研究工作迅速开展,这些药物可能很快被用于治疗更加广泛的血液和实体恶性肿瘤。

“对我们所有人来说,未来将是非常复杂的并且具有挑战性,”2021年癌症治疗®巨人奖获得者Rosen说。“我们已经看到了双特异性药物正在开发用于血液癌症和实体瘤。如何充分研究他们以及如何决定哪种是更好的的治疗选择将是真正具有挑战性的。但科学是让我们快速开发这些产品的。”

目前有三种FDA批准的双特异性单克隆抗体可用:blinatumomab(Blincyto),靶向急性B细胞淋巴细胞白血病患者的CD19和CD3;amivantamab-vmjw(Rybrevant),靶向NSCLC成人患者的EGF和MET受体;emicizumab-kxwh(Hemlibra),用于血友病患者。

在他的演讲中,Rosen讨论了双特异性单克隆抗体作为淋巴瘤患者治疗的不断发展的作用,以及它们如何与嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗联合。

扩大治疗选择

尽管双特异性单克隆抗体的作用机制各不相同,但标准结构由2个针对不同靶标的结合位点组成。Rosen说:“首先是免疫细胞与肿瘤的结合。抗体与自然杀伤细胞结合,并与肿瘤结合。第二步是靶向递送有效载荷,在那里它实际上与细胞毒素结合,并将其带入肿瘤或结合。”

研究者正在评估数十种双特异性单克隆抗体,其中5种有数据报告。包括odronextamab(REGN1979)、mosunetuzumab(RG7828)、glofitamab(RG6026)、plamotamab和epcoritamab。与blinatumomab相似,这些药物靶向CD19和CD3。

Odronextamab是一种基于IgG4的构建体。Mosunetuzumab和epcoritamab是基于IgG1,而glofitamab是基于IgG。Plamotamab不与FcyR结合。所有5种药物均通过静脉或皮下给药。

迄今为止收集的数据显示,所有这些药物均可产生令人印象深刻的总缓解率和/或完全缓解率,其中一些与获批的CAR-T细胞治疗相当。此外,不会出现 3 级或更高级别的细胞因子释放综合征 (CRS),这是 CAR-T 细胞疗法和抗体疗法常见的不良反应。

与CAR-T细胞相比,双特异性单克隆抗体具有一些优势

CAR-T细胞疗法和双特异性单克隆抗体均可激活免疫系统攻击癌症。CAR-T细胞在一些血液恶性肿瘤患者中具有长期的结局改善甚至潜在治愈的有效记录。此外,尽管CAR-T细胞通常在住院患者中给药,但这些药物需要单次给药。Rosen说,CAR-T细胞目前最大的优势是已有多种疗法获得FDA批准,而大多数双特异性单克隆抗体都还在临床试验阶段中。

尽管可用,但CAR-T细胞治疗仍存在限制因素。“CAR-T细胞需要处理。”Rosen说。“患者需要接受白细胞分离术,然后准备产品要有几周时间。有时很难收获取CAR-T细胞进行治疗。在大多数情况下,对患者进行给药在医院和细胞因子释放综合征可能相当严重……。此外,由于存在延迟,您通常必须在CAR-T给药前进行间歇治疗。”

相比之下,双特异性单克隆抗体是现成的产品,治疗没有延迟。

这些药物在早期试验中产生了很好的结果。例如,在既往接受过CAR-T细胞治疗的复发性/难治性DLBCL患者(n=21)中,80 mg或更高剂量的odronextamab给药诱导的客观缓解率(ORR)为33.3%,完全缓解(CR)率为23.8%。接受相同剂量治疗的滤泡性淋巴瘤患者(n=16)的ORR为93.8%,CR率为68.8%。

此外,已知CAR-T细胞药物可诱导严重CRS,双特异性药物在这方面似乎更安全。在关键的2期JULIET试验(NCT02445248)中,其结果导致FDA批准了tislecagenleucel(Kymriah),22%的复发性/难治性DLBCL成人患者发生了3/4级CRS。

相比之下,在所有127例接受治疗的患者中,odronextamab组报告的3/4级CRS发生率为7.1%。在已开始试验的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者中研究的 5 种双特异性单克隆抗体,odronextamab是唯一一种3/4级CRS发生率大于5%的药物。

“每种(药物)结构都是不同的……因而带来了3种不同类型的给药方式和给药间隔,”Rosen说。“最重要的是,看看这些疗效数据。在这个非常难治的人群中,无论是大细胞淋巴瘤还是滤泡性淋巴瘤,我们都看到了大量患者达到完全缓解,这些缓解确实是持久的。”

他补充说:“观察这两种疗法是如何向前发展的将是很有趣的。”

记者:Jason Harris

Huntsman 癌症研究所 CLL 和淋巴瘤项目主任 Deborah M. Stephens博士说,在慢性淋巴细胞白血病(CLL)诊断时识别预后标志物至关重要,这些标志物的检测结果可用于指导患者预后,相应地定制治疗方案,并在临床试验中招募符合条件的患者。

CLL的临床表现具有异质性。部分患者可以在开始治疗前接受一段时间的主动监测,而其他患者需要立即治疗。预后因素,如免疫球蛋白可变重链(IGHV)、荧光原位杂交(FISH)和TP53,可以提示患者是否有更具侵袭性或惰性的疾病,并提示传统的化学免疫治疗方案,如氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗(Rituxan;FCR)或靶向治疗是否更合适。

“在CLL中,我们确实必须同时考虑临床风险和分子风险,” Stephens在第39届化疗基金会研讨会 (CFS)期间关于新型药物时代CLL预后标志物作用演变的报告中说。

预后因素与靶向治疗获益之间的相关性

IGHV

Stephens解释说,IGHV状态会影响是否推荐靶向治疗。我倾向于在未突变的IGHV患者中使用靶向治疗。

标志物本身代表与最相似胚系基因同源性的DNA测序;如果基因至少具有98%的同源性,IGHV未发生突变。

未突变IGHV患者(约占CLL人群的50%)的中位总生存期(OS)约为9年,而突变IGHV患者约为25年。

“这个风险因素的一个好处是它不会随着时间的推移而改变,因此你只需要检查一次IGHV,”Stephens说。

Stephens举例说明了为什么IGHV对疗效评价很重要,并引用了3期EA1912试验(NCT02048813),该试验评价了一线伊布替尼(Imbruvica)+ 利妥昔单抗与FCR。研究显示,在未突变IGHV患者中,伊布替尼/利妥昔单抗组的3年无进展生存期(PFS)为90.7%,FCR组为62.5%(HR,0.26;95%CI,0.14-0.50),表明在具有低风险标志物的患者中,基于伊布替尼的治疗远远优于化学免疫治疗。

同样,评价venetoclax(Venclexta)和obinutuzumab(Gazyva)一线联合治疗vs苯丁酸氮芥和obinutuzumab的3期CLL14试验(NCT02242942)的结果显示,无论IGHV状态如何,venetoclax/obinutuzumab vs苯丁酸氮芥/obinutuzumab均可改善PFS(分别为HR,1.16;P=0.73;HR,3.45;P<0.01)。研究结果表明,靶向药物是未突变IGHV患者的首选药物。

Stephens说:“当比较IGHV未突变和突变的患者时,venetoclax组的效果完全相同。IGHV状态在治疗的可能性和时机上是非常重要的,IGHV可以用来调整临床就诊的频率。”

FISH检测

Stephens说,FISH检测已经存在了一段时间,它用于检测CLL中常见的和显著的突变,包括缺失13q、12三体、缺失11q和缺失17p,后者与特别差的预后相关。值得注意的是,FISH 会随着时间的推移而改变,应在后续治疗时重新评估。

在3期CLL-8试验(NCT00281918)中,伊布替尼单药治疗时,17p缺失患者的中位PFS约为3年,而化学免疫治疗约为1年。

在CLL14试验中,无17p缺失的患者无论接受venetoclax/obinutuzumab还是苯丁酸氮芥/obinutuzumab,PFS均显著改善(分别为HR,4.42;p<0.01;HR,4.64;p<0.01)。然而,无论突变状态如何,venetoclax/obinutuzumab仍优于苯丁酸氮芥/obinutuzumab。

Stephens还介绍了11q缺失,这在历史上一直是一个不良预后标志物。然而,在比较伊布替尼与对照药物的3项随机研究的荟萃分析中,11q缺失患者的42个月PFS率比无缺失患者更高,分别为70%和65%(P=0.02)。

“研究者认为,当患者接受伊布替尼治疗时,11q缺失不应该再被认为是不良预后因素,”Stephens说。

TP53

Stephens说,TP53畸变,或肿瘤抑制蛋白,通常与17p缺失有关,在诊断时大约10%的CLL患者中发现。

在CLL14试验中,无TP53突变的患者无论接受venetoclax/obinutuzumab还是苯丁酸氮芥/obinutuzumab,PFS均显著改善(分别为HR,3.08;P=0.01;HR,2.74;P<0.01)。然而,由于突变患者接受标准化学免疫治疗后PFS较差,且伊布替尼和venetoclax/obinutuzumab均可改善PFS,在这些患者中,两种靶向治疗方法均优于化学免疫治疗。

与这些突变相关的是复杂核型,定义为3种以上异常。复杂核型目前与不良预后相关,即使在伊布替尼治疗的患者中也是如此。然而,最近的一项分析表明,在结果显示至少发现5种染色体变异是一种新的、独立的预测因子后,应修订定义。

Stephens说:“这些染色体异常是高度相互关联的,对生存率有很高的影响,因此我更加倾向于对这些患者使用靶向治疗。”

将分子风险与临床风险相结合

CLL国际预后指数(CLL-IPI)结合了分子风险因素(如17p和TP53缺失和IGHV状态)与临床风险因素(如年龄和Rai分期),以确定患者是否患有低、中、高或极高风险疾病。该工具不仅有助于了解患者的生存概率,还有助于估计其首次治疗的时间。

根据发表在《柳叶刀肿瘤学》上的一篇论文,CLL-IPI模型估计低、中、高或极高风险疾病患者的5年OS率分别为91%、80%、53%和19%。10年OS率分别为87%、40%、16%和0%。

关于至首次治疗时间,发表在美国血液学杂志上的一项研究表明,当根据CLL-IPI按低危、中危和高危分层时,至首次治疗的5年时间率分别为75%、39%和23%。

总之,Stephens强调了正在进行的3期EVOLVE CLL研究/SWOG 1925试验(NCT04269902)是一项潜在的临床试验,用于接受分子检测并发现CLL-IPI评分至少为4的和/或复杂细胞遗传学的无症状新诊断CLL患者。该研究正在评估venetoclax和obinutuzumab的早期与延迟治疗。患者将按高风险与极高风险CLL分层。

“这项试验对患者是一个巨大的好处,因为在这两个组中,研究数据将回答一个重要的问题,即这些高危患者是否应该早期治疗。”Stephens总结道。

记者:Caroline Seymour

西奈山医院多发性骨髓瘤项目临床研究主任Ajai Chari教授讨论了多发性骨髓瘤患者微小残留病(MRD)检测的建议。

Chari说,重要的是要确保血液和尿液中的血清学试验为阴性,影像学试验为阴性,骨髓试验质量良好,其他分析特征准确。这些检测的灵敏度需要是足够的,为10-5或10-6。次优检测不应用于指导治疗决策。而且,如果没有可用的预测数据,这些检测通常不应影响患者的管理,除了在极端情况下。

此外,持续的MRD状态对于患者的治疗决策至关重要,需要充分的随访,例如,2期FORTE试验(NCT02203643)检查了卡非佐米(Kyprolis)、来那度胺(Revlimid)、地塞米松联合诱导,随后卡非佐米 + 来那度胺或来那度胺单药维持治疗,结果显示研究组不像最初报告的那样具有可比性。Chari总结说,这强调了需要更长时间的随访来做出适当的治疗决策。

2021年癌症治疗®巨人奖获得者、Fred Hutchinson癌症研究中心临床研究部高级副总裁Nancy E. Davidson教授分享了如何利用成像技术为乳腺癌患者的治疗决策提供信息。

Davidson说,尽管人们对乳腺癌疗效的组织学和血液生物标志物很感兴趣,但人们对功能成像技术的兴趣也越来越大。目前,在Fred Hutchinson癌症研究中心,正在进行研究以确定成像技术是否可以用来了解患者癌症的生物学能力。目前正在努力了解是否可以利用这些信息来确定患者是否会对特定的治疗有缓解。

例如,新的PET示踪剂可以更容易地定义激素反应性乳腺癌。这是有价值的,因为它将揭示患者对激素治疗有缓解的可能性,并可能告知是否应该将重点转移到可能更有益的其他治疗。Davidson总结说,这种观点将有助于防止不必要的激素治疗暴露和潜在的相关毒性。

耶鲁医学院Francine Foss教授讨论了T细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者新的治疗选择。

尽管超过60%的侵袭性T细胞NHL患者获得完全缓解(CR),但其余患者患有原发性难治性疾病,在没有额外治疗的情况下无法继续接受移植。研究人员正在进行试验以解决这一需求。例如,在这种情况下结合口服治疗可能是有希望的,因为大多数患者已经接受了积极的化疗。

此外,那些在疾病后期复发或未接受移植的患者需要额外的治疗选择,可以利用同种异体干细胞移植或CAR-T细胞疗法治愈其中一些患者。Foss总结道,即使在复发和难治情况下,寻求能够诱导CR的有效疗法也很重要。