世易医学汇丨ADC进入NSCLC治疗的中央舞台

Sarah Cannon研究所肺癌研究项目主任Melissa Johnson博士说,靶向TROP2、HER2和最近的B7H3的抗体-药物偶联物(ADCs)已经席卷了非小细胞肺癌(NSCLC)领域。她补充说,TROP2导向的ADC药物 datopotamab deruxtecan有可能引起特定基因突变患者的治疗范式转变。

“TROPION-Lung05试验[NCT04484142]正在观察datopotamab deruxtecan用于可用药的基因突变患者,如EGFR突变、ALK重排和ROS1重排。” Johnson说,“这是一项真正令人兴奋的试验,因为它研究的机制与我们对具有驱动基因的患者的治疗所考虑的机制非常不同;TROP2是非常广泛的靶点,直到几年前我们才知道其具有治疗相关性。这是一个令人兴奋的突破。”

在接受OncLive®采访时,Johnson讨论了2021年ESMO大会的亮点。

OncLive®:您对TROPION-PanTumor01 试验 (NCT03401385) 与 datopotamab deruxtecan的初步临床数据有何看法?

NSCLC的这篇最新摘要特别有趣,因为它观察了具有可用药基因突变的患者。除EGFR野生型患者外,这些患者对TROP2靶向ADC的反应相当好。

考虑到我们在肺癌中看到的亚型不断增加,您是否认为TROP2是所有研究人员的潜在靶点?

有趣的是,因为在TROPION-PanTumor01试验开始之前,我并没有真正意识到TROP2是一个靶点。在过去的几年里,很多人都了解到TROP2。TROP2似乎相当普遍,不仅在肺癌中,而且在乳腺癌、小细胞肺癌、头颈癌、GEJ[胃食管连接部]和胃癌中也是如此。可能datopotamab deruxtecan将是在不同肿瘤类型中具有潜力的另一种治疗,如帕博利珠单抗[Keytruda]用于肿瘤突变负荷高于10的患者。

基于这些发现,您对TROPION-Lung01试验(NCT04656652)的期望是什么?

TROPION-Lung01是另一项正在进行的试验;这是一项与多西他赛相比的大型3期试验。我非常期望这会是一项积极的试验,我们将看到治疗标准因为本试验而发生改变。在过去的一两年里,ADC 似乎已经席卷了肺癌。。

另一个令人兴奋的ADC是fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(Enhertu)。这种药物对肺癌的疗效是否与对乳腺癌的疗效相同?

长期以来,我从我的乳腺癌同事那里听说trastuzumab deruxtecan是一种很好的药物;耐受性良好,非常有效。很高兴看到HER2突变肺癌,以及HER2过度表达肺癌患者治疗中逐渐展示的数据。我们一直在寻找一种HER2靶向的策略,对肺癌患者的治疗是有效和可耐受的。肺癌与乳腺癌明显不同,但该领域的许多药物,如ado-trastuzumab emtansine[TDM-1;Kadcyla]、tucatinib[Tukysa]和trastuzumab[Herceptin]对肺癌的疗效似乎不如过去对乳腺癌的疗效。这种药物似乎是一个例外,有一些非常令人兴奋的结果,缓解率在60%范围内。我想很快就会得到批准的。

你在会议上还能看到什么新药物?

我介绍了一项针对B7H3的ADC研究。这种ADC追求的是另一个我以前不太了解的新靶点,但在许多肿瘤类型中高表达——其中包括鳞状细胞癌、肺癌、头颈癌、食管癌和前列腺癌。我报告了近90例接受不同剂量水平治疗的患者的1期试验结果。我们在几个剂量水平和几种肿瘤类型中观察到反应,包括前列腺癌、鳞状细胞癌和小细胞肺癌。这是另一个令人兴奋的靶点。B7H3是一个免疫检查点,但作用机制是exetecan作为有效载荷的ADC,它结合了我们在过去几年在两个领域获得的知识。我希望这个研究能够继续进行。

记者:Caroline Seymour

FDA已接受对使用特瑞普利单抗联合吉西他滨和顺铂作为晚期复发性或转移性鼻咽癌患者一线治疗,以及作为单药用于含铂化疗后复发性或转移性鼻咽癌患者的二线或二线后治疗的生物制品许可申请(BLA)进行审查。

该申请基于2期POLARIS-02试验(NCT02915432)和3期JUPITER-02试验(NCT03581786)的数据。

2期试验结果表明,根据独立审查委员会(IRC),在190例既往接受过治疗的复发性或转移性鼻咽癌患者中,使用特瑞普利单抗的客观缓解率(ORR)为20.5%(95%CI,15.0%-27.0%)。

3期试验的数据显示,根据盲态IRC和RECIST v1.1标准,在吉西他滨/顺铂基础上加用特瑞普利单抗的中位无进展生存期(PFS)为11.7个月(95%CI,11.0–不可评价),而单独化疗为8.0个月(95%CI,7.0-9.5)(分层HR,0.52;95%CI,0.36-0.74;P=0.0003)。

根据处方药使用者费用法案,预计监管机构将在2022年4月之前决定BLA。

“鼻咽癌是一种侵袭性肿瘤,目前还没有FDA批准的免疫肿瘤治疗方案,我们相信特瑞普利单抗联合化疗如果获批,将为晚期疾病的一线治疗建立新的标准治疗,”Coherus BioSciences,Inc.的首席执行官Denny Lanfear在新闻稿中表示。“特瑞普利单抗是我们免疫肿瘤学策略的PD-1基石,我们很高兴FDA已经接受BLA进行审查。”

特瑞普利单抗是一种抗PD-1单克隆抗体,旨在阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的相互作用,并加强受体内化。通过阻断这些相互作用,假设该制剂对免疫系统消除癌细胞的能力进行充电。

在多中心1b/2期POLARIS-02试验中,研究者着手评估特瑞普利单抗在复发性转移性鼻咽癌、头颈部癌、胃癌和食管癌患者中的安全性和有效性。

为了有资格入组,患者需要对既往标准化疗难治或在辅助化疗或放化疗后6个月内发生疾病进展。患者还需要年满18岁,有可测量的疾病,ECOG体能状态为0或1,器官功能可接受。

如果患者在治疗开始前4周内接受过抗癌单克隆抗体治疗,在治疗开始前2周内接受过任何抗癌治疗,既往接受过免疫检查点抑制剂,在治疗开始前1周内接受过全身性皮质类固醇治疗,或者如果患者有任何其他已知的恶性肿瘤或活动性中枢神经系统转移,则将其排除。

研究受试者接受3 mg/kg剂量的特瑞普利单抗给药,每2周一次。治疗持续至疾病进展、出现不可接受的毒性或自愿撤回知情同意。出现疾病进展的患者允许在潜在获益的情况下以及研究者和申办方达成共识后继续接受特瑞普利单抗治疗。

试验的主要终点是IRC根据RECIST v1.1标准确定的ORR。关键次要终点包括安全性、缓解持续时间、疾病控制率(DCR)、PFS和总生存期(OS)。探索性终点包括PD-L1表达、血浆eb病毒DNA拷贝数、肿瘤突变负荷和疗效的遗传生物标志物。

在入组的190例患者中,平均年龄为46.4岁(22.0-71.0),83.2%为男性,65.3%的患者ECOG体能状态为1,95.8%的患者为非角化性组织学,70.5%的患者为PD-L1阴性,81.1%的患者基线乳酸脱氢酶水平≤2倍的正常值上限。此外,51.6%的患者既往接受过1线全身治疗,48.4%的患者既往接受过2线或以上治疗。

试验的其他数据显示,特瑞普利单抗的DCR率为40.0%(95%CI,33.0%-47.3%)。中位至缓解时间为1.8个月(95%CI:1.8-2.1),中位DOR为12.8个月(95%CI:9.4-无法估计[NE])。此外,药物的中位PFS为1.9个月(95%CI,1.8-3.5),中位OS为17.4个月(95%CI,11.7-22.9)。

在接受特瑞普利单抗治疗达到客观缓解(n=39)或疾病稳定(n=38)的患者中,尚未达到中位OS。在113例出现疾病进展的患者中,中位OS为8.4个月。

此外,根据IRC和RECIST标准,在二线或二线以上接受特瑞普利单抗治疗的92例患者中,该药物的ORR为23.9%(95%CI,15.6-33.9),DCR为41.3%(95%CI,31.1%-52.1%)。此外,在该亚组中,中位DOR为21.5个月(95%CI,7.7-NE)。中位PFS为2.0个月(95%CI,1.8-3.6),中位OS为15.1个月(95%CI,10.4-20.4)。

关于安全性,74.2%的患者报告了治疗相关不良反应(TRAE),14.2%的患者报告了3-5级毒性。最常见的毒性包括甲状腺功能减退症(23.7%)、贫血(15.3%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(15.3%)、丙氨酸氨基转移酶升高(13.7%)、乏力(13.2%)、蛋白尿(12.6%)、白细胞减少症(10.0%)、发热(9.5%)、瘙痒(8.4%)、皮疹(6.3%)和中性粒细胞减少症(5.3%)。

JUPITER-02入组了根治性治疗后原发性转移性鼻咽癌或复发性疾病患者。患者的ECOG体能状态评分需为0或1分,年龄介于18-75岁之间,且根据RECIST v1.1标准具有可测量病灶。

研究参与者以1:1的比例随机接受240 mg 特瑞普利单抗加吉西他滨/顺铂每3周一次,最多6个周期,或吉西他滨/顺铂单药,给药方案相同。研究组中的受试者继续接受特瑞普利单抗维持治疗,其中药物剂量为240 mg,每3周一次。对照组患者接受安慰剂维持治疗。

试验的主要终点是根据盲态IRC和RECIST v1.1标准确定的PFS,关键次要终点包括研究者评估的PFS、ORR、DOR、DCR和OS,以及1年和2年PFS和OS率。根据复发vs原发性转移性疾病和ECOG体能状态0 vs 1对患者进行分层。

在接受试验筛选的408例患者中,289例患者最终接受随机化;在这些患者中,146例接受特瑞普利单抗联合化疗,143例接受单独化疗。此外,研究组115例患者和对照组118例患者继续接受维持治疗。在数据截止日期2020年5月30日,共有91例患者仍在接受治疗,而对照组有54例患者。

特瑞普利单抗组与安慰剂组患者的中位年龄分别为46岁(19-72)和51岁(21-72)。在所有组中,大多数患者为男性,ECOG体能状态为1。研究组58%的患者有复发性疾病,对照组为61%;分别有42%和39%的患者有原发性转移性疾病。

此外,52%的特瑞普利单抗组患者为当前或既往吸烟者,而安慰剂组为41%,分别有21%和13%的患者为当前或既往饮酒者。大部分患者为非角化性鳞状细胞癌,PD-L1阳性。研究组26%的患者既往接受过手术,对照组30%的患者既往接受过放射治疗,分别有58%和61%的患者既往接受过放射治疗。

在2021年ASCO年会上报告了试验的其他数据,显示试验组和对照组的1年PFS率分别为49.4%(95%CI,36.4%-61.1%)和27.9%(95%CI,18.0%-38.8%)。

两组均未达到中位OS(分层HR,0.603;95%CI,0.364-0.997;P=0.0462)。使用特瑞普利单抗的1年OS率为91.6%(95%CI,85.6%-95.1%),单独化疗为87.1%(95%CI,80.4%-91.7%);在2年时,这些比率分别为77.8%(95%CI,68.0%-85.0%)和63.3%(95%CI,49.8%-74.1%)。

此外,特瑞普利单抗联合化疗的ORR为77.4%(95%CI,69.8%-83.9%),单独化疗的ORR为66.4%(95%CI,58.1%-74.1%)(P=0.0335)。研究组和对照组的中位DOR分别为10.0个月(95%CI,8.8-NE)和5.7个月(95%CI,5.4-6.8)(HR,0.50;95%CI,0.33-0.78;P=0.0014)。

两组中所有患者均发生了治疗后出现的AE;这些毒性中分别有89.0%和89.5%的严重程度为3级或以上。此外,试验组95.2%的受试者和对照组97.2%的受试者发生研究药物相关毒性。此外,39.7%接受特瑞普利单抗治疗的患者和18.9%接受单独化疗的患者发生了免疫相关AE。两组均有4例患者发生致死性毒性。

特瑞普利单抗联合化疗组报告的最常见毒性包括白细胞减少症(91.1%)、贫血(88.4%)、中性粒细胞减少症(85.6%)、恶心(69.2%)、呕吐(67.1%)、血小板减少症(63.0%)、食欲下降(53.4%)和便秘(39.0%)。

此前,2021年8月,FDA授予特瑞普利单抗突破性疗法认定,与化疗联合用于复发、局部晚期或原发性转移性非角化性鼻咽癌患者的一线治疗。2020年9月,该药物获得突破性疗法资格认定,用于在铂类药物化疗期间或之后发生疾病进展的复发性或转移性非角化性鼻咽癌患者的单药治疗。

记者:Kristi Rosa

FGFR抑制剂infigratinib(Truseltiq)在既往接受过治疗的携带FGFR2基因融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者中表现出良好的临床活性和可控的安全性特征。一项2期试验(NCT02150967)的研究者认为,发表在《柳叶刀胃肠病学和肝病学》上的这些数据可能代表治疗这种疾病的一种新选择。

结果显示,在中位随访10.6个月(6.2-15.6)时,盲态独立中心审查(BICR)评估的infigratinib客观缓解率(ORR)为23.1%(95%CI 15.6%-32.2%)。这些结果包括1例完全缓解(CR;1%)和24例部分缓解(PR;22%)。

研究作者写道:“Infigratinib作为二线或二线以上治疗药物给药,代表了FGFR2融合或重排胆管癌患者的潜在新治疗选择。”

对于局部晚期或转移性胆管癌患者,标准一线治疗是吉西他滨加顺铂化疗。二线治疗选择包括FOLFOX和以吉西他滨或氟尿嘧啶为基础的联合治疗,但在这种情况下缺乏具体建议的证据。此外,研究者已经确定了与特定胆管癌亚型(如FGFR变异)的发生有关的分子驱动因素,二线化疗方案在这些变异患者中的疗效有限。

检查FGFR抑制剂的既往1期和2期试验显示,在FGFR2变异的胆管癌患者中存在单药CR和PR,以及通过FGFR2突变发生治疗耐药。这进一步支持使用FGFR2融合作为分子选择患者的治疗靶点。

FDA 已经同意对 FGFR 抑制剂 erdafitinib (Balversa) 和 pemigatinib (Pemazyre)加速批准。该机构于2021年4月授予第三种FGFR抑制剂futibatinib突破性疗法认定。然而,研究者希望开发更多的药物来解决FGFR变异的异质性和耐药机制的出现。

Infigratinib是一种强效、选择性FGFR ATP竞争性抑制剂,具有个位数纳摩尔的抑制浓度值。此外,在早期临床研究中,该药物对FGFR变异肿瘤显示出单药活性和可管理的安全性特征。因此,研究者试图评价infigratinib在肿瘤携带FGFR2变异且既往接受过吉西他滨化疗的局部晚期或转移性胆管癌患者中的抗肿瘤活性。

研究者正在美国、比利时、西班牙、德国、新加坡、中国台湾和泰国的18家学术中心和医院进行3组、2期、开放标签、多中心试验。队列1由既往未接受过选择性FGFR抑制剂的FGFR2融合或重排患者组成。队列2包括FGFR1突变和融合或重排、FGFR3突变和融合或重排或FGFR2突变且既往未接受过FGFR抑制剂治疗的患者。最后,队列3将招募既往接受过除infigratinib以外的FGFR抑制剂治疗的FGFR2融合或重排患者。

经组织学或细胞学证实的携带FGFR2融合或重排的胆管癌成人患者有资格入组队列1。合格患者还要求既往接受过至少1种基于吉西他滨的晚期或转移性疾病治疗方案,且在既往治疗方案后记录到进展或因毒性终止既往治疗、ECOG体能状态≤1分且疾病可测量。

胆囊癌或乏特壶腹癌患者不符合入组资格。此外,既往或目前正在接受丝裂原活化蛋白激酶抑制剂、infigratinib或另一种选择性FGFR抑制剂治疗的患者,以及有需要增加皮质类固醇剂量的基础疾病相关神经系统症状、目前有角膜或视网膜疾病证据或广泛组织钙化病史或当前证据的患者不能入组。

患者被分配至125 mg每日一次口服infigratinib,连续21天,28天为1周期,直至疾病进展、不耐受、撤回知情同意或死亡。允许患者调整剂量和/或中断治疗最长14天,以管理不良反应(AE)。

研究的主要终点是BICR评估的ORR。次要终点包括研究者评估的ORR、BICR评估和研究者评估的最佳总体缓解、BICR评估和研究者评估的疾病控制率(DCR)、至缓解时间(TTR)、BICR评估和研究者评估的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、安全性和耐受性。

在入组研究队列1的108例患者中,中位年龄为53岁(44-64),大多数为女性(62%)、白人(72%)且位于北美(71%)。57%的患者ECOG体能状态为1,99%为IV期疾病。此外,69%的患者有肺肝外转移,57%有淋巴结转移,26%有骨转移,15%有腹膜或腹水转移,33%有其他部位转移。此外,63%的患者有2个或2个以上转移部位,46%的患者既往接受过1线或1线以上治疗。

中位TTR为3.6个月(1.8-3.8),中位缓解持续时间(DOR)为5.0个月(3.7-9.3)。DCR为84.3%(95%CI,76.0%-90.6%)。研究者评估的ORR为30.6%(95%CI,22.1%-40.2%),中位研究者评估的DOR为

6.0个月(4.9-9.2)。BICR评估与研究者评估确认缓解的不一致率为20.4%。

在数据截止时,中位PFS为7.3个月(95%CI,5.6-7.6),中位OS为12.2个月(95%CI,10.7-14.9)。此外,infigratinib的中位治疗持续时间为5.5个月(3.5-8.7)。

在安全性方面,最常见的任何级别治疗中出现的AE(TEAE)为高磷血症(77%)、口腔炎(55%)、疲乏(40%)、脱发(38%)和干眼(34%)。56%的患者发生3级TEAE,其中最常见的是口腔炎(15%)、低钠血症(13%)和低磷血症(12%)。至首次发生高磷血症的中位时间为8天(范围:8-15天),无患者因高磷血症而中止治疗。

总体而言,60%的患者发生导致剂量降低的AE,64%的患者发生需要中断给药的AE。

“本研究队列2和3的结果将进一步阐明infigratinib在携带FGFR1和FGFR3融合和重排、FGFR1、FGFR2和FGFR3突变的胆管癌患者以及既往接受除infigratinib以外的FGFR抑制剂治疗的患者中的作用,”研究作者总结道。

记者:Courtney Marabella

密歇根医学罗杰尔癌症中心Sarah Elizabeth Yentz博士讨论了肾细胞癌(RCC)的一线治疗选择。

我们很难在RCC患者的可用一线治疗方案中进行选择。此外,患者通常适合接受几种方案,这使治疗选择进一步复杂化。

对于低疾病负荷的年轻患者,伊匹单抗(Yervoy)联合纳武单抗(Opdivo)是首选,因为它可以引起持久的完全缓解。对于有症状、进展迅速的患者,首选免疫治疗和TKI联合治疗方案,因为与伊匹单抗/纳武单抗相比,这些联合治疗的主要进展率较低。

值得注意的是,许多患者是伊匹单抗/纳武单抗和免疫治疗/TKI方案的候选者,因此在这些情况下治疗选择应基于其他因素,如患者合并症和疾病特征,Yentz总结道。

纽约大学 Langone Health’s Perlmutter 癌症中心Joshua K. Sabari博士讨论了在ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)中选择可用的ALK抑制剂。

选择ALK阳性NSCLC患者的一线治疗可能很困难,因为有几种ALK抑制剂被批准使用,包括克唑替尼(赛可瑞)、艾乐替尼(Alecensa)、布加替尼(Alunbrig)和劳拉替尼(Lorbrena)。在临床实践中,基于3期ALEX(NCT02075840)和J-ALEX(JapicCTI-132316)试验中观察到的药物疗效数据,Sabari倾向于在一线治疗中使用艾乐替尼600 mg每日两次。

在ALK阳性NSCLC患者中,已证实艾乐替尼与克唑替尼相比可显著改善无进展生存期。此外,该药物耐受性良好,具有良好的中枢神经系统(CNS)活性,并对早期ALK抑制剂引起的耐药机制具有一定活性。

3期CROWN试验(NCT03052608)的数据显示,劳拉替尼在疗效方面优效于克唑替尼。虽然劳拉替尼的CNS活性可能优于艾乐替尼,但劳拉替尼与神经毒性相关,如神经认知并发症、共济失调和头晕。因此,Sabari保留劳拉替尼用于ALK阳性NSCLC患者的二线治疗。此外,在艾乐替尼和劳拉替尼治疗后,患者应考虑入组临床试验,Sabari总结道。