世易医学汇丨关于优化 MCL 中 BTK 抑制剂使用问题的讨论

Moffitt癌症中心恶性血液科Bijal Shah博士称,新数据进一步确认了BTK抑制剂对套细胞淋巴瘤(MCL)患者的益处。尽管这些进展令人兴奋,但研究者仍在努力确定哪种BTK适合哪种患者,以及何时将一种BTK换为另一种BTK。

“我们非常关心3级不良反应,因为它们需要我们立即采取行动,”Shah说。“但您必须记住,如果在一年半或两年半的时间内持续出现慢性1级或2级毒性,那么即便相比起在使用这些药物后的任何可能获益,对于患者来说也不会是一个好的治疗经历。在这种背景下,如果我从第1种BTK开始治疗并观察到毒性,我毫不犹豫地转换为其他的BTK,因为这非常容易。”

在接受OncLive®采访时, Shah进一步讨论了BTK抑制剂在MCL中的作用,以及如何在各种药物中进行选择以及影响治疗决策的安全性问题。

OncLive®:您能评述下研讨会中出现的一些关键点吗?

Shah:我们举办了一次研讨会,重点关注BTK抑制剂在MCL中的作用。目前有 3 个 BTK 可供选择:伊布替尼[Imbruvica]、泽布替尼[Brukinsa]和acalabrutinib[Calquence]。然后,我们讨论了随着我们不断开发MCL的新治疗,BTK抑制剂将发挥什么作用。这些疗法在一线、二线、三线治疗中应处于什么位置,如何开始思考合理的组合?我们已经开始探索在较小的试验中,将BTKs与单克隆抗体与来那度胺[瑞复美]、venetoclax[Venclexta]和其他药物联合,探讨它们对于临床的意义。问题是,在我们已知BTKs可以有效地与化疗联合使用的前提下,这种MCL的非化疗方法——或者更广泛地说,基于BTK的治疗方法——未来能发展到什么程度?

在结论方面,我们都承认BTK无疑改变了MCL的治疗前景。我们现在有了一种口服疗法,它在许多方面也起作用,虽然不一定能比化疗的疗效更好。我们遇到的问题是,仍然部分高危患者不能从BTK中获益。这些也是同样不能从化疗中获益的高危亚群。现在有3种药物已经进入临床使用,但它仍然是面对相同的人群,这是一个挑战:典型的p53突变,高度增殖,Ki-67超过50%,具有母细胞样或多形性形态。我们如何在2021年治疗该类患者?

如果缺乏关于您强调的3种BTK抑制剂的头对头比较数据,您如何在它们之间进行选择?

我不想说,但保险通常会在我们做出决定之前告诉我们将使用哪种BTK抑制剂。当然,我们发现有时一个BTK被覆盖,而另一个没有被覆盖。因此,在医生的判断甚至开始之前,我们必须记住,并不是所有的BTKs都是平等的。

就在这周我就遇到这种情况。我们有一个患者正在疾病进展,几年前我们想转入BTK,但他无法负担伊布替尼的自付费用,所以没成功。我们尝试了acalabrutinib,但我们遇到了同样的问题。我们已经可以尽量用委婉的方式和这些患者讨论上述情况,但随着新的进展,我们会建议尝试泽布替尼,因为它是一个保险完全偿付的新型BTK。患者的费用从现在的100美元/月变为0美元/月。这显然改变了患者的治疗格局,它将使我的工作更容易,因为我知道这本来就不是我能解决的。这是显而易见的。

第二件事,对于接受伊布替尼治疗且耐受药物的患者,您不需要进行任何改变。当您决定开始BTK时,根据经验预测谁将长期表现良好,而不是根据随机数据。然而,回顾我们自己的内部数据,我们会发现30%-40%的患者因副作用而停用伊布替尼,这是一个相当大的数字。

当患者不能耐受药物时,您会怎么做?

清楚完整描述出我们的观点是很重要的。如果患者发生房颤,我不介意BTK联合抗凝治疗,我不否认肯定观察到出血,但它们很少是自发性的。我们看到的出血通常发生在创伤背景下。在跌倒并撞到头部的患者中,您可能会看到多灶性血肿或更显著的血肿,而不是局灶性硬膜下血肿。当您将BTK与某种形式的抗凝药物联合使用时,您必须认识到这些问题。然而,我们说的是治疗诊断时中位年龄为68岁的人,所以当他们在诊断后几年开始治疗时,这些患者中的大多数至少会服用低剂量阿司匹林,如果他们发生房颤,(抗凝治疗)可能会比阿司匹林更有效。因此,我认为在使用BTK过程中完全排除抗凝治疗是不太现实的。

哪些副作用使BTKs难以用于该人群?

最大的(副作用)不是房颤,也不是挫伤,而是血细胞减少。这是最难解决的问题。有趣的是,根据我的经验,伊布替尼在该不良反应[AE]方面的作用稍微更多。使用acalabrutinib,我们可以看到肌痛,我们可以看到在使用的第一个月左右头痛。患者通常能够克服头痛,Fioricet或其他含咖啡因的药物似乎是管理头痛的有效工具。

然而,肌痛更难缓解,伴有弥漫性身体疼痛。您可以看到伊布替尼也是如此,我不会说这是某一个BTK独有的。然而,伊布替尼的AE出现时间似乎稍晚,而acalabrutinib的AE出现时间往往稍早。根据我的经验,泽布替尼导致高血压的可能性更大。尽管试验表明它们更多地出现血细胞减少,但这并不是我在实践中看到的。

我在泽布替尼治疗中观察到的最大问题是既往高血压的恶化,这可能相当严重。我不得不收治一些血压非常高的患者到急诊室就诊,并纳入我通常不使用的药物,如可乐定,以帮助控制一些血压波动。就AE而言,这是更困难的事情之一,但我们必须牢记这一点。

您何时决定从1种BTK转换为另一种BTK?

如果讨论到疾病进展,我并不认为会出现一种BTK有效而另一种BTK无效的情况。从伊布替尼转换为acalabrutinib或泽布替尼,我认为可能会产生很多新的作用。如果患者在药物吸收不良的情况下出现疾病进展,更具体地说,如果他们需要长期PPI[质子泵抑制剂],我们认为他们的药物吸收不足,这可能是我建议换用泽布替尼(的情况),并观察我们是否可以控制这种特殊情况。然而,目前还没有很好的测试来测量临床中的BTK占有率。

BTK的选择如何影响后续治疗?

BTKs对T细胞疗法的影响可能不同。如果您预期在BTK抑制剂失效后,将嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法作为您的工具,我们获得的伊布替尼数据表明,在弥漫性大B细胞淋巴瘤中,药物抑制ITK[白细胞介素-2诱导的T细胞激酶]可能会促进更好的细胞采集,并且当您给予CAR-T细胞时,可能会增强您的治疗效果。我们没有观察到acalabrutinib出现这种情况,因此我们的假设是这是一种ITK效应,但我们并不确定。

BTK也存在于抗原提呈细胞中,BTK抑制的早期数据表明,可以向Th1型抗肿瘤T细胞极化,这将对对抗恶性肿瘤非常有用。可能是任何BTK抑制剂都能做到。我要说的是,泽布替尼也具有一定的ITK抑制活性。对于伊布替尼和泽布替尼,我们认为,如果ITK的假设是真实的,在CAR-T细胞免疫治疗的预期中使用这些可能有一些优势。对于acalabrutinib,我们必须等待获得这些数据。当我们在MCL建立Tecartus[brexucabtagene autoleucel]产品的“真实世界经验”时,我们会得到更好的理解。

Venetoclax在MCL中显示出活性,但当其用作挽救药物时,作用时间往往更短。我们不知道前期使用venetoclax会得到什么。基于Constantine S. Tam博士的数据,我认为无论治疗如何,venetoclax均可影响T细胞数量,并可能将T细胞推向分化程度较高的表型。这可能对CAR-T细胞治疗不利。鉴于这些都是假设,我们必须在使用和不使用BTK的情况下观察和衡量我们的疗效是什么样子,但当然这是我关注的问题。如果你期望一个短期使用BTK,并在考虑组合,你可能想更批判性地考虑你如何和何时整合这些其他药物。

来自俄亥俄州立大学的Kami Maddox博士将首先采集T细胞,然后加入venetoclax作为桥接治疗方法。如果它能起作用,那就太好了。尽可能多地进行联合治疗,因为一般而言,您可能会在极高危患者中观察到总生存期6个月或以上。或者可能在早期尝试用CAR-T细胞免疫疗法进行巩固,因为这时T 细胞没有受到 venetoclax 影响。

记者:Maggie Tibbitt

FDA已授予tislecagenleucel(Kymriah)优先审评资格,用于复发性或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者。监管机构还接受CAR-T细胞产品用于既往2线治疗后复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者的II类变更申请。

这些申请得到了2期ELARA试验(NCT03568461)数据的支持,其中tisagenlecleucel 引起的客观缓解率(ORR)为86.2%,独立审查委员会(IRC)评估的该人群的完全缓解(CR)率为66.0%,达到了主要终点。值得注意的是,在经过多种治疗的患者中也观察到可靠的疗效。

“这是我们将tisagenlecleucel带给患有复发性或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者的一个重要里程碑,”诺华执行副总裁兼肿瘤学和血液学开发全球负责人 Jeff Logos 说,“获得欧盟委员会的孤儿药资格以及FDA的优先审评强调了这些患者未满足的需求和紧迫性。随着tisagenlecleucel在ELARA试验中证明了令人印象深刻的结果,我们希望我们能够提供一种独特的、潜在的根治性疗法,将负担降至最低。”

tislecagenleucel是一种自体CD19靶向CAR-T细胞疗法,之前已被批准用于复发性/难治性儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病,以及2线或2线以上全身治疗后的复发性/难治性大B细胞淋巴瘤,包括未另行说明的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL。

该单臂、国际2期试验入组了至少18岁的成人;1、2或3A级滤泡性淋巴瘤;以及复发性/难治性疾病。患者不能有组织学转化的证据,也不能既往接受过抗CD19治疗或异基因造血干细胞移植(HSCT)。

首先,患者接受筛选期,包括单采和冷冻保存。入组试验后,患者可以选择接受桥接化疗,因为生产了CAR-T细胞产品。随后进行再分期和淋巴细胞耗竭化疗,可能包括氟达拉滨每日剂量25 mg/m2给药3天 + 环磷酰胺每日剂量250 mg/m2给药3天或苯达莫司汀每日剂量90 mg/m2给药2天。然后,受试者接受CAR-T细胞治疗,剂量范围为0.6 x 108 CAR阳性活T细胞至6.0 x 108细胞。

试验的主要终点是IRC评估的CR率,次要终点包括ORR、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、安全性和细胞动力学。

截至数据截止日期2020年9月28日,共有98例患者入组ELARA。除1例患者外,所有这些患者均输注CAR-T细胞产品,所有接受tisagenlecleucel的患者均可进行安全性评价。94例可评估疗效。

97例治疗患者和94例疗效集中患者的中位随访时间分别为10.6个月(4.3-19.7)和10.9个月(4.3-19.7)。

中位年龄为57.0岁(29-73岁),其中24.7%的患者年龄在65岁或以上。此外,大多数患者的ECOG体能状态为0(57.7%),在进入研究时有巨大肿瘤(64.9%),在进入研究时为III至IV期疾病(84.5%),在进入研究时FLIPI为3或更高(59.8%)。中位既往治疗线数为4(2-13),27.8%的患者既往接受过≥5线治疗。

此外,36.1%的患者既往接受过自体HSCT,78.4%的患者对其接受的最后一线治疗难治,76.3%的患者对2种或2种以上方案难治,69.1%的患者双重难治。既往治疗包括抗CD20单克隆抗体和烷化剂(64.9%)、PI3K抑制剂(20.6%)以及来那度胺(瑞复美)和利妥昔单抗(Rituxan;16.5%)。

在2021年ASCO年会上报告的其他数据显示,CAR-T细胞疗法尚未达到中位DOR。缓解患者在6个月或更长时间时继续缓解的概率为79%(95%CI,66%-87%)。在达到部分缓解的31例患者中,38.7%转化为CR;除1例患者外,所有患者均发生在第3-6个月之间。至下一次抗淋巴瘤治疗的中位时间尚未达到。

中位PFS(95%CI,12.1-不可评价[NE])和中位OS(95%CI,NE–NE)均尚未达到。tisagenlecleucel组6个月时的PFS率为76%(95%CI,65%-84%)。

此外,使用外周血中的转基因水平估计CAR-T细胞产物的细胞动力学参数(n=94)。在缓解患者中,观察到CAR转基因持续长达370天;在无缓解患者中,观察到持续187天。预计随着进一步的随访,观察到的持续时间会增加。

关于安全性,99.0%的CAR-T细胞产品治疗患者发生了任何级别的不良反应(AE),77.3%的AE被怀疑与治疗相关。此外,41.2%的患者发生了严重AE,其中28.9%怀疑与研究药物相关。此外,76.3%的患者报告了3级或4级AE,其中45.4%的效应被认为与药物相关。34%的患者通过Tocilizumab (Actemra)治疗毒性,6.4%的患者通过皮质类固醇控制毒性。

试验中报告了3例死亡,均归因于研究适应症。

此外,48.5%的患者发生细胞因子释放综合征(CRS),9.3%发生神经系统不良反应。CRS的中位发生时间为4.0天(范围:1-14天),所有病例均为低级别。

此前,tisagenlecleucel被欧盟委员会授予滤泡性淋巴瘤孤儿药资格。

记者:Kristi Rosa

FDA已加速批准asciminib(Scemblix)用于既往接受过2种或2种以上TKI治疗的费城染色体(Ph)阳性慢性髓性白血病(CML)慢性期患者。监管机构还完全批准该药物用于治疗发生T315I突变的Ph阳性CML慢性期患者。

监管决策得到了3期ASCEMBL试验(NCT03106779)和I期CABL001X2101试验(NCT02081378)数据的支持,前者在既往接受过≥2种TKI治疗的Ph阳性CML患者中评价了该药物,后者在携带T315I突变的慢性追踪性Ph阳性CML患者中评价了该药物的使用。

纪念斯隆-凯特琳癌症中心血液学和骨髓增生性肿瘤项目负责人Michael J. Mauro博士在新闻稿中表示:“当目前可用的治疗方法对患者无效、治疗副作用不能耐受时,或者有时两者都有,CML可能难以治疗。在CML治疗领域加入Scemblix,为我们提供了一种对抗这种血液恶性肿瘤的新方法,帮助解决在更换为第二种治疗后仍然出现问题的患者,以及发生T315I突变并明显预后更差的患者的临床挑战。”

ASCEMBL共入组了233例患者,按2:1的比例随机接受asciminib  40 mg每日两次给药(n=157)或bosutinib (Bosulif)500 mg每日一次给药(n=76)。根据主要细胞遗传学缓解状态对患者进行分层,并继续治疗直至出现不可耐受的毒性或治疗失败。

受试者的中位年龄为52岁(19-83岁),19%的患者年龄为65岁或以上,2.6%的患者年龄为75岁或以上。此外,52%的患者为女性,75%为白人,81%的患者ECOG体能状态评分为0,值得注意的是,48%的患者既往接受过2线治疗,31%的患者既往接受过3线治疗,15%的患者既往接受过4线治疗,6%的患者既往接受过≥5线治疗。接受asciminib治疗的患者的中位治疗持续时间为67周(范围:0.1-162周),而接受bosutinib治疗的患者为30周。

试验结果表明,在该患者人群中,asciminib在24周时引起的分子学缓解(MMR)率为25%(95%CI,19%-33%),而bosutinib为13%(95%CI,6.5%-23%)(95%CI,2.2%-22%;P=0.029)。研究组和对照组在24周时获得的完全细胞遗传学缓解分别为41%(95%CI,31%-51%)和24%(95%CI,14%-37%)。

48周时,接受asciminib治疗的患者MMR率为29%(95%CI,22%-37%),接受bosutinib治疗的患者为13%(95%CI,6.5%-23%)。在中位随访20个月(1天至36个月)时,尚未达到任何时间MMR的中位缓解持续时间。

关于安全性,发现asciminib组因毒性而停止治疗的患者数量比bosutinib组低3倍,分别为7%和25%。

asciminib组最常报告的不良反应包括上呼吸道感染和肌肉骨骼疼痛;血小板和中性粒细胞计数降低,血红蛋白降低;甘油三酯、肌酸激酶和丙氨酸转氨酶升高。

共有45例患者入组CABL001X2101,并以200 mg的每日两次剂量给予asciminib。给予治疗直至出现不可耐受的毒性或治疗失败。

研究参与者的中位年龄为54岁(26-86),31%的患者年龄在65岁及以上,9%的患者年龄在75岁及以上。80%的患者为男性,47%为白人,73%的患者ECOG体能状态为0分。关于既往治疗,分别有18%、31%、36%、13%和2.2%的患者接受过1、2、3、4或5种或以上既往治疗。

42%(95%CI,28%-58%)接受asciminib治疗的患者在24周时达到MMR;49%(95%CI,34%-64%)的患者在96周时达到MMR。中位治疗持续时间为108周(2-215)。

记者:Kristi Rosa

美国范德堡大学医学中心血液学和肿瘤科医学系Bhagirathbhai Dholaria博士讨论了复发性/难治性多发性骨髓瘤的1期MagnetisMM-1试验(NCT03269136)中的患者特征。

大多数针对双特异性T细胞衔接抗体的1期研究正在评估类似的既往接受过大量治疗的多发性骨髓瘤患者群体。MagnetisMM-1研究在复发性/难治性多发性骨髓瘤患者中评价了双特异性抗体elranatamab(PF-06863135)单药治疗和与免疫调节剂(如来那度胺(Revlimid)和泊马度胺(Pomalyst))联合治疗。

在该研究中,几乎所有患者都接受过单克隆抗体治疗,包括CD38靶向的单克隆抗体,如daratumumab(Darzalex)和isatuximab-irfc(Sarclisa)。

此外,一部分患者既往接受过抗体药物偶联物,如belantamab mafodotin-blmf(Blenrep)或既往接受过CAR-T细胞治疗。患者既往接受过BCMA治疗,但不耐受或疾病进展。

美国韦恩州立大学Barbara Ann Karmanos癌症研究所Dipenkumar Modi医学博士讨论了BTK抑制剂在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中的应用。

近年来CLL的治疗格局发生了显著变化;然而,这种疾病仍然是一种无法治愈的恶性肿瘤。当用于初治或复发/难治性背景时,BTK抑制剂在CLL患者中的疗效优于化学免疫治疗。

目前FDA批准2种BTK抑制剂acalabrutinib(Calquence)和ibrutinib(Imbruvica)用于CLL患者。此外,venetoclax(Venclexta)联合obinutuzumab(Gazyva)也被批准为患者提供了一个有限时间用药的策略。Modi总结说,BTK抑制剂在CLL患者中表现出令人鼓舞的总缓解率和完全缓解率。