世易医学汇丨FDA授予Repotrectinib用于NTRK-TKI经治晚期实体瘤的突破性疗法认定

FDA已授予repotrectinib突破性疗法资格,作为NTRK基因融合的晚期实体瘤患者的潜在治疗选择,这些患者在1或2种既往TRK TKI治疗后出现疾病进展(无论是否接受过先前的化疗),且没有令人满意的替代治疗选择。

再鼎医药和Turning Point Therapeutics Inc.宣布计划在与监管机构的B类会议上讨论该药物用于该人群的审批注册的后续步骤,预计将在2022年上半年进行。

Repotrectinib是新一代广谱TKI。该药物被开发用于有效结合活性激酶构象,并避免几种临床耐药突变的空间干扰。我们假定该药物结构紧凑且稳健,允许在激酶的ATP结合口袋中进行更深入的结合,并在空间上可能规避已知对体积较大的激酶抑制剂产生的耐药性。

之前,repotrectinib被授予突破性疗法认定,用于未经TKI治疗的ROS1阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。1/2期TRIDENT-1试验(NCT03093116)的数据显示,该药物在该患者人群中引起了令人鼓舞的客观缓解率和可接受的耐受性。

共有15例患者入组试验的2期部分,初步疗效分析的数据表明,根据医生评估,repotrectinib引起的经证实客观缓解率为93%(95%CI,68%-100%)。在试验的1期和2期部分汇总的总计22例患者中,药物导致的ORR为91%(95%CI,71%-99%)。

在数据截止日期2020年12月31日,试验的初步中期疗效更新纳入了22例ROS1阳性、TKI初治NSCLC患者,这些患者来自研究的1期部分,接受高于推荐的2期剂量给药,以及2期阶段至少完成2次基线后影像学检查的患者。对于试验的2期阶段,通过医生评估确定疾病缓解。

在研究2期阶段接受治疗的15例患者中,1例无缓解者继续接受repotrectinib治疗并出现疾病稳定;该患者还出现了13%的肿瘤缩小。此外,在数据截止日期时,1/14例治疗后达到部分缓解(PR)的患者转变为确认的完全缓解。

repotrectinib的缓解持续时间为1.3+ 个月至7.4+ 个月,治疗持续时间为3.7+ 个月至10.9+ 个月。15例患者中的14例继续接受该药物。截至数据截止日期,另有1例患者有未确认的PR,继续接受repotrectinib,并正在等待影像学检查确认。

既往2期数据(截止日期为2020年7月10日)表明,在总共7例患者中,repotrectinib的确认ORR为86%(95%CI,42%-100%)。

在试验两个阶段的共185例患者中评价了药物的安全性,更新使用的截止日期为2020年10月30日。在研究的两个部分中,Repotrectinib的耐受性总体良好,治疗中出现的不良反应(TEAE)包括头晕(58%)、味觉障碍(43%)、便秘(32%)、呼吸困难(31%)、疲乏(27%)、感觉异常(25%)、贫血(22%)、恶心(20%)和肌无力(16%)。

repotrectinib报告了4例3级头晕病例(4%),但这些病例均未导致停药。因毒性而调整剂量的情况不常见。18%的患者发生导致剂量降低的TEAE,9%的患者发生导致停药的毒性。

值得注意的是,大多数repotrectinib治疗相关AE(TRAE)的严重程度为1级或2级。未观察到4级或5级TRAE。

Repotrectinib已被授予以下患者4个快速通道资格:

■ ROS1 TKI初治的ROS1阳性晚期NSCLC患者

■ 既往接受过1线含铂类药物化疗和1线ROS1 TKI治疗的ROS1阳性晚期NSCLC患者

■ 既往接受过1种ROS1 TKI预治疗且既往未接受过铂类药物化疗的ROS1阳性晚期NSCLC患者

■ 既往至少接受过1线化疗和1或2种TRK TKI治疗后发生疾病进展且无满意替代治疗选择的NTRK阳性晚期实体瘤患者

该药物还于2017年获得孤儿药资格认定。

在既往未经治疗的BRAF V600E突变转移性结直肠癌(mCRC)患者中,由encorafenib(Braftovi)、binimetinib(Mektovi)和西妥昔单抗(Erbitux)组成的三药联合治疗产生了显著的缓解和可控的安全性特征,达到了2期ANCHOR-CRC试验的主要终点(NCT03693170)。

在2021年ESMO世界胃肠癌大会期间公布的研究结果显示,三药联合疗法诱导的经证实客观缓解率(cORR)为47.8%(95%CI,37.3%-58.5%)。尽管未报告完全缓解,但47.8%的患者达到部分缓解,40.2%的患者达到疾病稳定,转化为88%的疾病控制率。

“(这些)令人鼓舞的结果支持探索在一线治疗中联合使用encorafenib和西妥昔单抗与化疗,”主要研究者、比利时鲁汶大学Eric Van Cutsem教授在数据报告中说。“3期BREAKWATER试验[NCT04607421]目前正在进行中。”

BRAF V600E突变在所有转移性CRC患者中的发生率约为10%-15%,并且通常预后不佳。既往在该患者人群中检查化疗方案的研究显示结局较差。例如,含伊立替康的一线化疗联合或不联合西妥昔单抗的中位总生存期(OS)为14个月,采用这种方法的中位无进展生存期(PFS)为8个月,ORR为19%。

目前,国际指南建议RAS野生型/BRAF突变型转移性CRC患者接受两药或三药联合化疗联合或不联合抗VEGF药物。BRAF V600E突变型转移性CRC一线治疗的首项随机研究的数据支持使用亚叶酸、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康(FOLFOXIRI)联合贝伐珠单抗(Avastin),因为这种方法得到的ORR为51%,中位PFS为8.3个月,中位OS为16.8个月。

然而,由于EGFR的反馈激活导致细胞持续增殖,BRAF抑制剂单独在该患者人群中仍然无效。通过靶向MAPK通路有希望克服反馈激活,这可能成为迫切需要的新的有效疗法。

总体而言,本研究采用2阶段设计,对90例患者进行了检查。为符合入组资格,患者必须确诊为BRAF V600E突变的转移性CRC且未接受过转移性治疗,并且必须具有可接受的ECOG体能状态。

此外,受试者既往未接受过RAF抑制剂、MEK抑制剂或抗EGFR抑制剂治疗。

41例患者入组试验第1阶段,接受encorafenib、binimetinib和西妥昔单抗治疗,观察到超过12例缓解后,开始第2阶段入组。共有54例患者入组第2阶段,并接受相同的治疗方案。两个阶段均继续治疗,直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或撤回知情同意。每3个月进行一次患者生存随访。

主要终点是研究者评估的cORR,次要终点包括PFS、OS、安全性、生活质量和药代动力学。

入组研究的患者中位年龄为65岁(30-84岁),大多数为女性(53.7%),ECOG体能状态为1(54.7%)。此外,所有入组研究的患者均为IV期疾病(100%),96.8%的患者有中心证实的BRAF V600E突变。自初次诊断的中位时间为66天(19-3235),75.8%有2个以上转移器官。

转移部位包括肝脏(54.7%)、淋巴结(51.6%)、腹膜/网膜(48.4%)和肺(36.8%)。此外,18.9%的患者既往接受过全身治疗。

在数据截止日期2020年6月29日时,79%的患者中止研究治疗;64%的患者中止研究治疗是因为疾病进展,21%是因为毒性,8%是因为医生决定,7%是因为其他原因。

其他数据显示,在中位随访4.86个月时,中位PFS为5.8个月(95%CI,4.6-6.4),66.3%的患者(n=61/92)报告了PFS事件。此外,在中位随访14.4个月时,中位OS为17.2个月(95%CI,14.1-21.1),54.7%的患者(n=52/95)报告了OS事件。

大多数患者能够接受后续治疗,至后续治疗的中位时间为6.9个月(5.9-8.4)。总体而言,21.1%的患者正在接受研究治疗,43.2%的患者自研究中止后接受至少1种单药治疗或联合治疗,35.8%的患者未接受后续治疗。

在安全性方面,98.9%的患者报告了任何级别的不良反应(AE),51.6%的患者观察到严重AE。74.7%的患者发生导致至少1种研究药物给药中断或剂量降低的AE,24.2%的患者发生导致至少1种研究药物停药的AE。此外,3例患者发生导致死亡的AE。

治疗方案最常报告的任何级别AE包括腹泻(67.4%)、恶心(45.3%)、痤疮样皮炎(40.0%)、皮疹(40.0%)和呕吐(40.0%)。最常见的3级或以上AE为贫血(10.5%)、脂肪酶升高(10.5%)和腹泻(9.5%)。

此外,最常见的严重AE包括肠梗阻(任何等级16.8%,≥3级14.7%)、肾衰竭(分别为8.4%和7.4%)和恶心(分别为5.3%和5.3%)。

未观察到患者报告结局发生有显著意义的变化。

Van Cutsem总结道:“总体而言,联合治疗的结果与一线BRAF突变转移性CRC推荐化疗的结果相似。三药联合治疗的耐受性和管理良好,无非预期毒性。”

再鼎医药的repotrectinib

FDA已授予Nectin-4靶向抗体enfortumab vedotin-ejfv(Padcev)两个适应症的批准,标志着晚期尿路上皮癌患者治疗前景的转变。第一种是于2019年获得加速批准的转换,用于既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂以及含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。第二个适应症是不适合接受含顺铂化疗且既往接受过一线或多线治疗的患者。

在接受OncologyLive®采访时,英国Barts癌症中心主任的Thomas Powles教授说:“(在采用免疫疗法进行化疗后)的进展发生后,治疗选择存在很多不确定性,因此我们倾向于用化疗,然后检测一些患者的FGF变异。这个患者群体的数据是有限的,所以这是我们需要开发新药物的一个领域,”。

Powles说:“对我来说,标准治疗是含铂化疗和avelumab[Bavencio]维持治疗,并且如果患者有疾病进展,我们将在二线治疗中使用enfortumab vedotin。”

EV-301带来新的治疗选择

加速批准的转换是基于EV-301试验(NCT03474107)的数据,该试验旨在证实1期和2期试验中观察到的enfortumab vedotin获益。研究者以1.25 mg/kg的剂量给予enfortumab vedotin,并与研究者选择的多西他赛化疗(75 mg/m2)、紫杉醇(175 mg/m2)或长春氟宁(320 mg/m2)进行比较。

在EV-301研究中接受治疗的608例患者中,接受enfortumab vedotin治疗的患者(n=301)的中位总生存期为12.9个月(95%CI,10.6-15.2),而随机接受研究者选择化疗的患者的中位总生存期为9.0个月(95%CI,8.1-10.7)(n=308;HR,0.70;95%CI,0.56-0.89;P = 0.0014)。接受enfortumab vedotin治疗的患者的中位无进展生存期为5.6个月(95%CI,5.3-5.8),接受化疗的患者为3.7个月(95%CI,3.5-3.9)(HR,0.62;95%CI,0.51-0.75;P < 0.0001)。此外,ORR分别为40.6%(95%CI,34.9%-46.5%)和17.9%(95%CI,13.7%-22.8%)。

“缓解率分别为40%和18%。无进展生存期的风险比也明显支持enfortumab vedotin;疗效信号一致,这确实很重要,”Powles说。“当我们将这种药物给予患者时,我们看到了大部分患者的缓解,我们看到治疗后患者的疼痛减轻。这是一种非常积极的尿路上皮癌治疗方法。”

EV-201:不适合接受顺铂治疗

不适合接受含顺铂化疗的患者(约占所有晚期尿路上皮癌患者的50%)的治疗选择有限,一线PD-1/PD-L1抑制剂治疗后进展的患者更是如此。

EV-201(NCT03219333)的研究者在89例患者队列中评估了enfortumab vedotin的疗效,结果支持批准用于这些不适合接受含顺铂化疗的患者。这些患者既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗,既往治疗的中位数为1(1-4)。

该药物引起的总缓解率(ORR)为51%(95%CI,39.8%-61.3%);包括22%的完全缓解率和28%的部分缓解率。中位缓解持续时间为13.8个月(95%CI,6.4-无法估计)。

该研究中,不适合接受顺铂治疗的原因包括基线肌酐清除率为30-59 mL/min(66%)、≥2级听力丧失(15%)、ECOG体能状态评分为2分(7%),12%的患者报告了1个以上的不适合接受顺铂治疗的参数。

安全有效的选择

“使用enfortumab vedotin的毒性特征是可控的。事实上,不良反应特征显示EV-301两组中3级或4级不良反应的百分比约为50%,”Powles指出,“抗体药物偶联物与标准化疗具有不同的不良反应特征。”

具体而言,EV-301中enfortumab vedotin最常见的不良反应为皮疹(所有级别,54%;3/4级,14%)、疲乏(50%;9%)和周围神经病变(50%;5%)。对于接受化疗的患者,最常见的AE为疲乏(40%;7%)、脱发(38%;0%)和周围神经病变(34%;3%)。

“我们注意神经病变、皮肤毒性和高血糖,特别是需要注意的。我们需要在治疗患者时观察这些情况。一些患者需要因此而减少剂量或延迟给药,”Powles补充道。

值得注意的是,说明书中附有严重皮肤反应的警告,因为enfortumab vedotin可能引起重度和致死性皮肤不良反应,包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症。建议处方医生立即停用enfortumab vedotin,并考虑转诊接受疑似Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症的专科治疗。如果发生3级或4级皮肤反应,则永久停止治疗。

作为在尿路上皮癌患者的生存期显著改善后获得批准的第一种疗法,与标准治疗相比,该药物将对前景产生影响。“总的来说,当你看这些数据时,这是一类新药,开启了尿路上皮癌的新篇章,”Powles说。“我们正在提供一种具有非常一致的安全性特征和高疗效信号的药物。我认为这将是膀胱癌患者未来10年的一个大变化。”

“这项研究正在改变实践,”Powles总结道。“我认为这将产生巨大的影响,并将成为标准治疗。

俄亥俄州立大学医学院妇产科David M. O’Malley教授讨论了评价balstilimab联合zalifrelimab(AGEN1884)治疗宫颈癌的依据。

一项单臂2期试验(NCT03495882)评价了抗PD-1抑制剂Balstilimab联合抗CTLA-4抑制剂zalifrelimab在复发性或转移性宫颈癌患者中的作用。在2021年ESMO大会上展示的研究结果表明,联合治疗在该患者人群中的缓解率、缓解持续时间和总生存期(OS)令人印象深刻。

PD-1和CTLA-4抑制剂联合使用在其他肿瘤类型中的效用已经得到确认。在其他肿瘤中,尽管双重阻断方法在总缓解率方面产生了中度的获益,但观察到了持久的缓解,通常转化为OS获益。

弗吉尼亚癌症研究所Alexander I. Spira博士讨论了brigatinib(Alunbrig)一线治疗在ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)中的作用。

3期ALTA-1L试验(NCT02737501)的最终结果显示,在ALK阳性NSCLC患者中,brigatinib与克唑替尼(Xalkori)相比使疾病进展或死亡风险降低52%,与既往中期分析中观察到的结果一致。

因此,brigatinib为这一患者人群的一线治疗提供了很好的选择。此外,在brigatinib之前获得FDA批准的alectinib(Alecensa)是ALK阳性NSCLC患者的另一种一线治疗选择。

尽管brigatinib和alectinib的安全性略有不同,但这两种药物均是该患者人群一线治疗的合适选择。