世易医学汇丨口服地西他滨/ Cedazuridine可延长MDS和CMML患者的总生存期

Astex Pharmaceuticals,Inc.发布的3期ASCERTAIN试验(NCT03306264)的最新数据表明,在中高危骨髓增生异常综合征(MDS)患者(包括慢性粒单核细胞白血病(CMML))中,口服、固定治疗时间的地西他滨和Cedazuridine(Inqovi)联合治疗的中位总生存期(OS)为31.7个月(95%CI,28.0-不可评价[NE])。

在中位随访约32个月时,在第16届国际骨髓增生异常综合征大会上报告的结果也显示,在133例接受固定持续时间复方制剂治疗的患者中,总缓解率(ORR)为61.7%(95%CI,52.8%-69.9%),完全缓解(CR)率为22%(95%CI,15.1%-29.8%)。无白血病生存期为29.1个月(95%CI,22.1-NE)。

“综上所述,ASCERTAIN 3期研究数据支持口服地西他滨和Cedazuridine在治疗MDS和CMML患者方面具有相当明显的疗效,”主要研究者、范德堡大学医学中心血液恶性肿瘤研究和早期治疗项目主任Michael R. Savona博士在新闻稿中说。“固定剂量的地西他滨和Cedazuridine的联合治疗是唯一可用的口服DNA甲基转移酶抑制剂/去甲基化药物,已证明与IV[静脉]制剂的暴露量相当。本研究的中位OS数据使口服地西他滨和Cedazuridine成为这些疾病患者地西他滨肠外给药的替代方案。”

去甲基化药物(HMA)是MDS患者的标准治疗选择,但由于口服的效果有限且多变,因此采用胃肠外给药。Cedazuridine是一种新型胞苷脱氨酶抑制剂,当与地西他滨联合使用时,能够口服给药。

2020年7月,FDA批准口服复方制剂用于治疗既往未经治疗和未经治疗的新发和继发性MDS成人患者,包括难治性贫血、难治性贫血伴环形铁粒幼细胞、难治性贫血伴原始细胞增多和CMML。3根据国际预后评分系统,该组合适用于中危-1、中危-2和高危疾病患者。

ASCERTAIN试验将中危或高危MDS、CMML或急性髓性白血病(AML)患者(原始细胞20%-30%,1:1)随机分配至序列A或序列B中。2序列A包括口服固定剂量地西他滨(35 mg)加Cedazuridine (100 mg),每日1片,在周期1给药5天,在周期2 IV给予地西他滨(20 mg/m2),在周期1给药5天,在周期2给予固定剂量方案。所有患者从周期3开始接受固定持续时间方案,直至疾病进展、毒性或退出。

患者接受的中位治疗周期数为9。

研究的主要终点是总的5天地西他滨曲线下面积(AUC)等效性(口服/IV 90%CI在80%和125%之间)。关键次要终点包括疗效(ORR、输血非依赖性、缓解持续时间、无白血病生存期和OS)、安全性和最大LINE-1去甲基化。

患者的中位年龄为71岁(44-88),大多数为男性(65%)。12%的患者患有CMML;68%的患者患有中间-1或-2 MDS,16%患有高危MDS,5%患有低危MDS。大多数患者(59%)的ECOG体能状态为1。

40%的患者为红细胞输注依赖,9%为血小板输注依赖。

其他结果显示,固定持续时间地西他滨和Cedazuridine的中位CR持续时间为14个月(2-29个月)。最佳缓解的中位持续时间为12.7个月(1-33)。

此外,26%接受联合治疗的患者进行了造血干细胞移植(HSCT);接受HSCT与未接受HSCT的个体之间未报告生存期差异。

Taiho Oncology, Inc.的总裁兼CEO Timothy Whitten说:“我们对ASCERTAIN试验的数据感到鼓舞,该试验的数据继续显示,口服地西他滨和Cedazuridine是MDS和CMML患者的一种有前景的治疗选择。重要的是,患者可以从家庭HMA治疗的便利性中获益,并可能减少诊室就诊和相关行程的次数。”

药代动力学数据显示,与基线相比,口服地西他滨/Cedazuridine第1周期LINE-1甲基化下降13.7%。第1周期和第2周期的变化均小于1%,置信区间重叠,表明口服与IV治疗之间的生物学效应相似。

此外,该研究以高置信度满足其主要终点。地西他滨5天口服/IV给药AUC约为99%(90%CI,约93%-106%)。

关于安全性,至少10%的患者发生的所有等级治疗后出现的不良反应(TRAE)包括中性粒细胞减少症(51%)、血小板减少症(53%)、贫血(41%)、白细胞减少症(25%)、发热性中性粒细胞减少症(14%)、疲乏(24%)、腹泻(17%)、恶心(25%)、食欲减退(14%)和便秘(14%)。其中,≥3级TRAE包括中性粒细胞减少症(49%)、血小板减少症(47%)、贫血(35%)、白细胞减少症(22%)、发热性中性粒细胞减少症(13%)、疲乏(2%)和腹泻(2%)。

最终,安全性特征与IV给予地西他滨的安全性特征一致,并且在长期随访中未出现新的安全性问题。

基于ASCERTAIN试验令人鼓舞的结果,正在评估口服、固定疗程地西他滨和Cedazuridine联合其他药物治疗各种血液恶性肿瘤。

Astex Pharmaceuticals,Inc.首席医疗官Harold Keer博士总结道:“这些研究中的第一项研究正在研究地西他滨和Cedazuridine与venetoclax[Venclexta]全口服联合治疗AML。我们非常感谢所有患者、护理人员、合作伙伴研究和生产组织,以及为口服地西他滨和Cedazuridine的临床开发项目做出贡献的医疗保健专业人员。”

FDA已批准Ruxolitinib (Jakafi)用于成人和12岁及以上儿童患者1线或2线全身治疗失败后的慢性移植物抗宿主病(GVHD)的治疗。

该监管决定得到了3期REACH3试验(NCT03112603)结果的支持,该试验表明,Ruxolitinib在第24周的总缓解率(ORR)为49.7%,而现有最佳治疗为25.6%(BAT;比值比,2.99;P<0.0001)。至第7周期第1天,研究组的ORR为70%,对照组为57%。值得注意的是,无论受累器官如何,Ruxolitinib组的总体缓解均高于BAT组。

“GVHD是异基因干细胞移植后患者发病和死亡的主要原因,但除一线全身治疗外,目前可用的治疗选择有限,”Incyte首席医学官Steven Stein博士在新闻稿中表示。“Incyte公司自豪地通过我们的REACH项目为人们对GVHD的整体科学认识做出了贡献,这为患者和医学界带来了重要的治疗进展,包括ruxolitinib获批用于某些发生慢性GVHD的人群。”

该开放标签、多中心、3期试验入组了至少12岁、接受过异基因干细胞移植且患有中度或重度糖皮质激素难治性或依赖性慢性GVHD的患者。

共有329例受试者以1:1的比例随机接受ruxolitinib10 mg每日两次给药(n=165)或研究者选择的治疗(n=164),可包括以下任何一种选择:体外光分离术、低剂量甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、依维莫司(Afinitor)或西罗莫司(Rapamune)、英夫利西单抗(Remicade)、利妥昔单抗(Rituxan)、喷司他汀、伊马替尼(Gleevec)或伊布替尼(Imbruvica)。治疗至少6个周期,除非出现不可耐受的毒性或进展。

患者继续接受糖皮质激素联合或不联合钙调磷酸酶抑制剂治疗。值得注意的是,允许根据当地机构指南进行感染预防。

试验的主要终点是第24周的ORR,重要的次要终点包括无治疗失败生存期(FFS)和第24周改良Lee症状量表的缓解。其他终点包括总缓解率、个体器官缓解率、截至第24周任何时间的最佳总缓解、缓解持续时间、糖皮质激素剂量随时间的变化、总生存期(OS)和生活质量指标的变化的亚组分析。

2个治疗组之间报告的患者特征平衡。患者的中位年龄为49岁(12-76岁),12例患者的年龄在12-17岁之间。超过一半的患者(61.1%)为男性。此外,根据研究者评估,42.9%的患者患有中度慢性GVHD,56.5%的患者患有重度慢性GVHD,71.4%的患者患有糖皮质激素难治性慢性GVHD,28.6%的患者患有糖皮质激素依赖性疾病。

在对照组中,34.8%的患者接受体外光分离术,22.2%的患者接受吗替麦考酚酯,17.1%的患者接受伊布替尼。在整个试验期间,约一半的患者接受了钙调磷酸酶抑制剂。

在中位随访57.3周和数据截止日期2020年5月8日时,38.0%的患者继续接受分配的治疗。此外,49.7%的患者停用ruxolitinib,74.4%的患者停用对照治疗。ruxolitinib或对照治疗中止治疗的原因分别包括缺乏疗效(14.5%vs 42.7%)、毒性(17.0%vs 4.9%)和基础疾病复发(5.5%vs 4.3%)。

对照组共有37.2%的患者交叉至试验组接受治疗。

发表在《New England Journal of Medicine》上的试验数据显示,接受ruxolitinib治疗的患者也经历了更长的FFS,中位FFS分别超过18.6个月和5.7个月(HR,0.37;95%CI,0.27-0.51;P < 0.001)。虽然试验组未达到中位FFS,但95%CI的下限估计为18.6个月,期中分析时超过了疗效界值。

此外,估计ruxolitinib组6个月时FFS的概率也高于对照治疗组,分别为74.9%(95%CI,67.5%-80.9%)和44.5%(95%CI,36.5%-52.1%)。

尽管在两组中均观察到糖皮质激素使用剂量降低,但ruxolitinib组的降幅略大。

在ruxolitinib组中,在76.4%的患者中观察到直至第24周的最佳总体缓解率;对照组的该缓解率为60.4%(OR,2.17;95%CI,1.34-3.52;HR,1.24;95%CI,1.07-1.43;P=0.001)。在任何时间对治疗有缓解的患者中,ruxolitinib组在1年时维持缓解的估计概率高于对照治疗组,分别为68.5%(95%CI,58.9%-76.3%)和40.3%(95%CI,30.3%-50.2%)。

在数据截止时,OS数据仍不成熟。两组均尚未达到中位OS(HR,1.09;95%CI,0.65-1.82)。研究组和对照组的估计12个月OS率分别为81.4%(95%CI,74.1%-86.8%)和83.8%(95%CI,76.5%-89.0%)。

试验的安全性分析共纳入323例患者;试验组165例,对照组158例。为了入选,患者必须接受至少1个疗程的试验治疗直至第24周。

截至第24周,97.6%接受ruxolitinib治疗的患者和91.8%接受对照治疗的患者发生了任何级别的不良反应(AE)。分别有57.0%和57.6%的患者报告3级或以上AE。

研究组和对照组最常见的3级或以上毒性包括血小板减少(15.2%对比10.1%)、贫血(12.7%对比7.6%)、中性粒细胞减少(8.5%对比3.8%)和肺炎(8.5%对比9.5%)。63.6%接受ruxolitinib治疗的患者和56.3%接受对照治疗的患者报告了感染。

33.3%接受ruxolitinib治疗的患者和36.7%接受对照治疗的患者报告了直至第24周的严重AE。

此外,研究组和对照组分别有16.4%和7.0%的患者发生导致治疗中止的毒性。分别有37.6%和16.5%的患者发生给药中断。研究组31例患者死亡,对照组27例患者死亡。死亡主要是由于慢性GVHD或治疗引起的并发症。

“近一半发生慢性GVHD的患者对类固醇(目前的标准治疗)的疗效不佳,使得这种危及生命的疾病在治疗上特别具有挑战性,” 德国弗莱堡大学医学中心Robert Zeiser博士和REACH3的主要研究者在新闻稿中表示。“在这项临床试验中,与可用的最佳疗法相比,Jakafi治疗在一系列疗效指标中表现出显著改善的结局。该批准代表了合适的慢性GVHD患者治疗的显著进步——无论是对于预后不良的患者还是致力提供治疗的医疗保健提供者而言。”

根据美国MD安德森癌症中心Srdan Verstovsek博士在2021年血液肿瘤学学会(SOHO)年会上的报告,目前正在针对新疗法的和现有疗法进行各种2期和3期研究,以改善骨髓纤维化患者的预后。

目前有7个治疗方案处于研究的晚期阶段,另外10个方案正在早期研究中进行研究。Verstovsek提到通过新的方式使用FDA已经批准的药物或探索FDA仍在考虑的新疗法。

MF现有疗法的新治疗概念

Verstovsek在SOHO演示中强调的第一个治疗概念是使用贫血治疗联合JAK抑制剂。在骨髓增殖性肿瘤相关骨髓纤维化和贫血(伴或不伴红细胞输注依赖)患者中开展的luspatercept(Reblozyl)开放标签、2期ACE-536-MF-001试验(NCT03194542),正在对这一概念进行研究。

本研究共入组了79例MF患者,并评估了与血红蛋白和红细胞输注非依赖性相关的贫血反应,这是研究的主要终点。作为次要终点,研究者评价了至贫血反应的时间、贫血反应的持续时间、RBC输注频率、RBC输注依赖频率和多种生活质量结局。

患者接受Luspatercept 1.0 mg/kg皮下输注给药,每21天滴定至1.75 mg/kg,持续168天。队列2的21例患者和队列3B的22例患者在过去12周内接受了RBC输注。

到第12周,在队列2的19%患者和队列3B的36%患者中观察到输血量降低50%或更高。Verstovsek指出,“一些患者有多次缓解”,这表明该概念正在发挥作用。正在进行一项3期研究,以证实这些2期结果。

MF临床试验中正在研究的另一种策略是在一线环境中使用联合治疗方案。近期对3期、随机、双盲、活性对照MANIFEST研究(NCT04603495)的更新显示,溴结构域抑制剂pelabresib(CPI-0610)联合JAK抑制剂ruxolitinib(Jakafi)治疗可提升疗效,且患者耐受性良好。根据初步结果,还发现Pelabresib与ruxolitinib具有协同作用。

在64例患者中,pelabresib+ruxolitinib组的24周SVR35和TSS50率高于历史对照组。观察到任何级别血液学治疗中出现的不良反应(TEAE),包括贫血(23.4%)和血小板减少(20.3%),这些事件分别为17.2%和4.7%的3级反应。最常见的非血液学TEAE为腹泻(26.6%)、呼吸道感染(18.8%)和恶心(18.8%)。

“BET或溴结构域抑制剂pelabresib影响基因的表达。因此,它可以影响炎症,可能影响纤维化,通过修饰作为炎症一部分的细胞因子影响下一个骨髓造血,并且可能通过影响异常的巨核细胞分化影响骨髓的功能。这些是骨髓中的细胞,通常被认为与纤维化量相关。因此,获益是通过抑制细胞因子产生的。Verstovsek说,这可能会改善红细胞计数,降低整体肿瘤负荷。

使用现有疗法改善MF患者结局的最终概念是在对JAK抑制剂治疗效果不佳的患者中添加一种新药。这种策略仍然继续使用FDA批准的JAK抑制剂,但其作用随着新的作用机制而增强。Verstovsek使用2期、开放性REFINE研究的数据解释了这一概念,在该研究中,小分子BCL-2抑制剂navitoclax(ABT-263)单独给药或与ruxolitinib联合给药(NCT03222609)。

“这是一个标准问题。我们用JAK抑制剂治疗患者并改善了病情,但距离最佳疗效仍有改进的余地,”Verstovsek解释道。

在接受navitoclax+ruxolitinib治疗的34例MF患者中,观察到脾脏体积和总症状评分(TTS)出现具有临床意义的改善。联合用药还导致骨髓纤维化(BMF)减少。具体而言,27%的患者在第24周达到脾脏体积减少(SVR)至少35%,30%的患者在第24周观察到TSS减少至少50%。

在治疗毒性方面,所有患者均观察到TEAE,最常见的是血小板减少症(88%)、腹泻(68%)和疲乏(62%)。85%的患者还发生了3级TEAE,其中血小板减少症(53%)、贫血(32%)和感染性肺炎(12%)最为常见。虽然血小板减少在联合治疗中普遍存在,但可通过剂量调整进行管理。

在一项2期研究(NCT02718300)中检测到,在ruxolitinib基础上加用PI3Kδ抑制剂parsaclisib(INCB050465)后获得了相似的结果。

在32例MF患者中,parsaclisib和ruxolitinib联合用药显示了初步疗效,且通常耐受性良好。parsaclisib联合ruxolitinib每日给药和每周给药时,24周时脾脏体积和缓解的中位变化百分比为-3.5%,所有每日给药时为-21.8%。

新疗法为MF提供了新概念

Verstovsek解释说,在MF的二线治疗中,新疗法除了总体改善结局外,还可以改善患者的症状。包括改善脾肿大、贫血、生存和血细胞计数。

全球随机、对照、开放标签BOREAS研究(NCT03662126)正在探索新型MDM2抑制剂KRT-232治疗TP53野生型复发性或难治性MF患者的情况。该研究将以2:1的方式随机分配约385例患者,在28天周期的第1天至第7天接受KRT-232 240 mg每日一次,或最佳可用治疗。

研究评估的主要终点是第24周SVR率≥35%,次要终点包括PFS、总生存期、最佳总SVR≥35%和脾脏缓解持续时间。

另一项正在进行的研究是momelotinib与达那唑治疗症状性和贫血MF患者的随机、双盲、3期MOMENTUM研究(NCT04173494)。

“JAK抑制剂一线治疗失败的主要原因似乎不是进行性脾肿大(可能见于三分之一的患者),但大多数似乎是由于疾病进展和贫血导致的血细胞计数减少,尤其是,这似乎是导致无法继续进行试验的主要原因。因此,在这种情况下,你需要一种药物来抑制DNA的合成,甚至可能同时控制脾脏(肿大)。”

该研究将纳入约195例患者,这些患者将以2:1的比例随机接受momelotinib口服给药每日一次,或达那唑口服给药每日两次。

为了可能改善二线治疗的生存期,随机、单盲、多中心2期IMbark研究(NCT02426086)的结果表明,在一线治疗中使用JAK抑制剂治疗失败的患者使用端粒酶抑制剂可能对MF患者有希望。

在107例接受imetelstat治疗并接受中位41.7个月随访的患者中,接受最高剂量9.4 mg/kg治疗的患者的中位OS为28.1个月(95%CI,22.8-31.6)。

Verstovsek表示,“(研究者)观察到28个月的生存期,这是一个重要结果,对于这类患者并不常见。因此,正在进行一项3期研究,在JAK抑制剂治疗失败的患者中比较较高剂量imetelstat与最佳可用治疗。”

最后,为了改善血小板极低患者的结局,新型JAK抑制剂pacritinib的3期PACIFICA试验。在约348例骨髓增殖性肿瘤患者中,pacritinib将以200 mg每日两次给药,并与医生选择的皮质类固醇、羟基脲、达那唑或低剂量ruxolitinib进行比较。研究的主要终点是脾脏体积,次要终点包括TSS、OS、安全性和生活质量。

Verstovsek总结说,许多研究正在进行中,以改善MF患者的结局,这些研究在不久的将来似乎非常有前景。

芝加哥大学医学助理教授Peter Riedell博士讨论了评价套细胞淋巴瘤(MCL)移植后生存结果的原则。

MCL是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤亚型,其生存结果具有异质性。对于大多数患者,标准治疗方法包括强化诱导治疗,随后进行巩固性自体干细胞移植。然而,一些患者并不能从这种方案中获得长期益处。

在2021年ASCO年会期间,一项研究评估了复发时间对接受这种一线治疗方法的MCL患者总生存期的影响。

华盛顿大学医学院肿瘤内科Brad S. Kahl教授讨论了一线联合BTK抑制剂治疗套细胞淋巴瘤(MCL)的潜在局限性。

研究正在评估BTK抑制剂联合化学免疫治疗在MCL患者中的一线效用。然而,如果患者在一线BTK抑制剂治疗后疾病进展,他们会对BTK抑制剂产生耐药性,这限制了后续治疗的可用选择。此外,当观察耐药机制时,如果患者对伊布替尼(Imbruvica)或acalabrutinib(Calquence)产生耐药性,他们很可能也会对另一种药物产生耐药性。

然而,试验中研究的非共价BTK抑制剂可能对共价BTK抑制剂治疗后进展的患者有活性。尽管这些药物没有获得FDA的批准,但它们可能为伊布替尼或acalabrutinib耐药患者提供潜在的选择。此外,尽管BTK抑制剂的选择有限,但仍然有CAR-T细胞治疗和其他FDA批准的药物可以选择。Kahl总结道,最终,在其他数据发表之前,BTK抑制剂是否可作为一线治疗仍然未知。