世易医学汇丨Bertram Pitt博士解读FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD的试验结果

在FIDELIO-DKD试验数据的支持下,finerenone(Kerendia)于2021年7月获得美国FDA批准,用于降低2型糖尿病相关慢性肾病患者eGFR持续下降、肾衰竭、心血管死亡、非致死性心肌梗死和因心力衰竭住院的风险。现在,FIGARO-DKD试验的数据有助于进一步揭示非甾体盐皮质激素受体拮抗剂在临床环境中使用的信息。

FIGARO-DKD在2021年欧洲心脏病学会(ESC)大会上展示,同时发表在《New England Journal of Medicine》上,结果表明使用finerenone与糖尿病和较轻的慢性肾病患者人群的主要复合终点降低13%相关。

为了更多地了解试验结果以及对临床医生和患者的意义,Practical Cardiology与主要研究者、密歇根大学Bertram Pitt教授联系,以获得更多关于试验结果的观点。

Practical Cardiology (PC):您能否简要描述FIGARO的结果以及它们如何有助于我们理解finerenone?

Pitt:Finerenone是一种非甾体类矿物质皮质激素受体拮抗剂,去年11月发表在《New England Journal of Medicine》上的FIDELIO试验研究了它在糖尿病肾病患者中的应用。这是一项在约5500例患有重度肾病和2型糖尿病的患者中开展的试验。而在该试验中,finerenone 10-20毫克显示肾脏疾病进展显著减少,以及心血管终点减少。

现在,FIGARO-DKD试验也在2型糖尿病和肾病患者中进行。但它是较轻的肾脏疾病,存在一些重叠,但FIGARO中62%的患者GFR正常,高于60,但他们的尿白蛋白肌酐比值增加至少大于30。

所以,这是在看一群很多心脏病学家不太重视的人。我知道许多糖尿病专家肯定会这样做,他们总是会检测并获取UACR,但我们许多心脏病学家不这样做。因此,这是一个经常被忽视的群体。我还应该补充的是,我们排除了心力衰竭和射血分数降低的患者,因为MRA是HFrEF的一级适应症。有少数人(约7%)患有心力衰竭,但这些人很可能是射血分数仍得以保持。

他们有一个导入期,在导入期他们接受RAS抑制剂优化至最大耐受目标剂量,100%的人接受ACE或ARB——他们接受了非常好的治疗。在导入期后,根据肾功能随机分配至finerenone 10-20 mg,然后逐渐滴定;到试验结束时,平均剂量约为17 mg。

主要终点的是心血管死亡、非致死性MI、非致死性卒中和心力衰竭住院的复合终点,显著降低了13%。然而,其主要驱动因素是心力衰竭住院率降低29%。所以,这主要做的是预防心力衰竭住院。正如我提到的,其中许多人的GFR正常,这表明我们应该更多地关注这些GFR正常的人,并观察他们的UACR,这是非常重要的。

我们有一个次要的肾脏结果,主要结果是EGFR减少40%,有阳性趋势,但没有达到显著性。之所以选择该终点,是因为这是FDA和AMA一度支持的终点。现在已经证明,这不是一个非常敏感的终点,更敏感的终点是EGFR减少57%——显著减少,但可能更重要的是,我们显著减少了进展为终末期肾病和透析(的病例)。所以,我们真的帮助了这些患者。

很明显,随机分配到MRA组的人钾含量增加,而我们观察到的钾含量增加了两倍。但实际上,这具有非常好的耐受度。虽然finerenone组高钾血症是安慰剂组的两倍,但因高钾血症而退出的患者极少。finerenone组1.2%受试者停止治疗,安慰剂组0.4%受试者停止治疗。

因此,我们有一种非甾体类MRA药物,在轻度肾病范围内确实耐受良好,能有效预防心力衰竭,并且,至少可以肯定,有减少肾病进展的趋势,但它肯定能减少终末期肾病,以及eGFR降低57%的更严格结局。

当我们观察肾脏疾病和2型糖尿病的范围时,当我们有FIDELIO和FIGARO试验结果,我认为我们可以自信地说finerenone在整个肾脏疾病谱中起作用,预防肾脏疾病的进展,以及心力衰竭住院和心血管结局。对我来说,这是一个相当重要的结果。

PC:这些结果是否应该扩展finerenone在现实世界环境中的潜在患者人群?

Pitt:在 FIDELIO 中,他们患有非常严重的肾病,现在,适用情况扩展到病情更轻的患者。我们扩展到2型糖尿病和肾病患者的范围,但即使GFR正常,如果UACR升高——这是其中值得我们注意的信息之一,因为真的可以对这些患者做一些事情。我想最后,finerenone会非常好。此外,SGLT2抑制剂非常有效,很可能会与其他药物联合使用,甚至可能与GLP-1 RA联合使用。与GLP-1 RA的组合可能非常有趣,因为SGLT2抑制剂不能减少糖尿病患者的卒中,但GLP-1 RA更有可能具备这种作用。所以,这可能是一个很好的组合,但还有很多工作要做。我想我们现在有几种药物可以影响糖尿病和非糖尿病患者肾脏疾病的进展。所以,这只是一个激动人心的时刻。

PC:您认为这些新药最重要的责任是了解它们如何相互配合?

Pitt:我想这将是未来的试验。如上所述,到目前为止,finerenone似乎在SGLT2抑制剂和GLP-1 RA基础上起作用,但病例数量很少,我认为这些是我们未来必须进行的工作,以观察是否存在真正的累加效应,我们是否可以通过让患者接受其中1 种、2 种或 3 种药物,以及给予更多的患者。

最近对挪威糖尿病患者人群的视网膜结果进行的分析,概述了膳食摄入海洋多不饱和脂肪酸(PUFA)对糖尿病视网膜病变发展影响。

由Sotra眼科诊所的Knud Erik Alsbirk博士领导的研究结果表明,没有患者因糖尿病视网膜病变导致最佳矫正视力(BCVA)低于0.3(log MAR 0.48)。

方法

2009年11月至2011年3月共招募了514例糖尿病患者,4例拒绝后退出研究。在剩余的总患者人群中,纳入了50例1型糖尿病患者(40%为女性)和460例2型糖尿病患者(47.4%为女性),所有患者的糖尿病病程均≥1年。

所有患者均被安排在研究地区的眼科诊所进行常规随访,该诊所为挪威当地社区的40,000人口提供服务。

随访期间,收集的数据包括人口统计学、右眼和左眼的BCVA以及扩张后视网膜病变的严重程度。此外,研究者收集了存在DME≥2级或PDR的威胁视力的糖尿病视网膜病变(VTDR)的数据。

研究者还报告了患者的医学指标,包括HbA1c水平、抗高血压药物和他汀类药物的使用,以及估计每周摄入鱼食和每周使用PUFA补充剂的自我报告饮食史。

研究者通过BCVA的线性回归和DME(DME > 1)和DR(DR > 0)的logistic回归,分析鱼油摄入量与视力之间的相关性。

结果

数据分析显示1型糖尿病组的中位年龄和中位诊断持续时间为11.5年。数据还显示,在92%的患者中发现了HbA1c水平,39%的患者使用抗高血压药物,34%使用他汀类药物。

此外,2型糖尿病组的中位诊断持续时间为8年,平均年龄为66岁。共有84%的患者检测了HbA1c水平,66%的患者使用抗高血压药物,64%的患者服用他汀类药物。

1型组(n=50)显示48%的患者有糖尿病视网膜病变的照片证据,其中8名患者(16%)患有增殖性视网膜病变(PDR),6名患者(12%)患有1级或2级糖尿病黄斑水肿(DME)。所有患者的较好或最佳眼的BCVA均为0.5(log MAR 0.3)。

此外,在2型糖尿病组(n=460)中,23.6%患有DR,3%患有PDR,5%患有DME。此外,19例患者患有VTDR。

数据还显示,7名患者(1.5%)的最佳眼VA差于0.3(log MAR 0.48),98%的患者的最佳眼VA等于或优于0.5(log MAR 0.3)。

此外,研究者还注意到,1型糖尿病组每周平均鱼粉摄入量为3.2,2型糖尿病组为4.4。数据收集显示,44%的1型患者和55%的2型患者定期服用omega-3补充剂。

结论

研究者得出结论,只有0.4%的重度眼外微血管病变发生率和最佳眼VA的保留,表明低水平的严重微血管病变。

他们指出,糖尿病是全球主要致盲和发病原因之一,对这些患者进行及时的眼科干预将有益于预防其视力和全身损害。

研究者写道:“我们似乎可以有把握地得出结论,每天正常摄入多脂鱼和/或鱼油可能被证明是一种重要的低成本预防糖尿病微血管病变的方法,风险很小。目前仍然需要进一步精心设计的多中心研究,包括监测血清PUFA水平,以回答这一重要问题。”

美国Hilda和J. Lester Gabrilove糖尿病内分泌科主任Andrea Dunaif博士谈到关于多囊卵巢综合征(PCOS)女性心血管疾病风险潜在增加的“持续争议”。

Dunaid说:“过去10年在通过遗传学的作用阐明(上述两者的)因果关系方面取得了巨大的进展。”

雄激素生成、颗粒细胞功能和绝经年龄被认为是部分原因。胰岛素抵抗的因果关系也在研究中得到证实,这些研究显示,引起抵抗和体重指数增加的基因也有助于PCOS。Dunaif引用了Rotterdamn标准,这是近年来制定的诊断标准,重点关注高雄激素血症、排卵功能障碍和不良代谢结局等关键临床特征。

这些女性都有严重的胰岛素抵抗,有相当好的数据表明,她们患2型糖尿病的风险增加了4倍,发病年龄明显更小。

年轻的多囊卵巢综合征妇女由于这种疾病发展为2型糖尿病,很可能有明显的心血管疾病风险。尽管正在讨论与该疾病相关的潜在心血管风险,但关于该课题的数据很少。

不幸的是,还没有对女性事件增加的起始年龄进行长期的队列研究来回答这个问题。所以,我们剩下的是其他类型的数据。

在Scandanavian的一项早期研究中记录了心血管疾病风险的增加,该研究涉及18112例PCOS患者,但数据仅关注年轻女性患者人群。

丹麦的一项类似的队列研究提供了更稳健的PCOS定义,他们观察了患有该疾病的老年女性的长期健康轨迹,也发现心血管疾病的风险增加。

此外,一项持续近20年的护士健康研究发现,月经周期不规律的女性发生心血管事件的风险增加1.5倍。虽然不完整,但Dunaif认为这是关于PCOS和心血管健康主题的最佳数据。

除了有限的研究,Mandelian随机化一直是PCOS研究和揭示心血管风险潜在联系的另一关键。

Mandelian随机化使用与PCOS暴露相关的遗传变异,如体重指数,以确定因果关系。然而,许多数据需要证实。

总体而言,尽管尚未研究PCOS女性进展至发生心血管事件的常见年龄,Dunaif指出,2型糖尿病的风险增加4倍,该疾病与几种传统和新出现的CVD风险因素相关。

在报告的最后,Dunfaid补充说,月经继续作为心血管疾病的“重要指征”,并敦促患者和临床医生关注该因素。

Dunaif说:“患者月经不规律或经期超过40天,与2型糖尿病终生风险增加相关,更令人关注的是,与过早死亡相关。所以,你真的可以通过一个简单的问题帮助你的患者。”

                                                                                                                记者:Kevin Kunzmann

主要研究者、西奈山伊坎医学院介入心脏病学Davide Cao博士讨论了TWILIGHT试验结果。

根据TWILIGHT试验的一项新分析,在伴有糖尿病和慢性肾病的患者中,与替格瑞洛加阿司匹林相比,替格瑞洛单药治疗降低了临床相关大出血的风险,而且缺血事件没有显著增加。

在2021年欧洲心脏病学会(ESC)大会上展示的研究表明,在TWILIGHT研究最初的结果观察到,在该患者亚组中,替格瑞洛单药治疗与替格瑞洛加阿司匹林的效果是一致的。

随着近年来糖尿病和慢性肾病的发病率不断增加,了解该患者人群中抗凝治疗的最佳方案有可能降低事件发生率并改善大量患者的结局。考虑到这一点,TWILIGHT CKD-DM旨在评估短期双联抗血小板治疗是否可减少试验中糖尿病和慢性肾病患者的BARC 2、3或5出血,而不增加死亡、心肌梗死或卒中。

在TWILIGHT试验随机分配的7119例患者中,499例(8.0%)伴随糖尿病和慢性肾病。为了进行分析,根据糖尿病状态和是否存在慢性肾病对患者进行分层。这些组包括561例有慢性肾病但无糖尿病的患者、1822例有糖尿病但无慢性肾病的患者,以及3391例无任一诊断的患者。

经分析,结果表明替格瑞洛单药疗效显著。BARC 2、3或5和BARC 3或5出血事件减少,无论糖尿病和慢性肾病状态如何。研究者指出,该事后分析的结果旨在提出假设,需要更大规模的研究来证实这些结果。

近年来,SGLT2抑制剂因其心肾保护获益而成为主要热点,但内分泌科医生和心脏病专家均指出,这些类型的药物不能降低卒中风险。

耶鲁大学医学院Silvio Inzucchi教授领导的糖尿病药物在卒中预防中的作用研究中,概述了新型糖尿病药物对卒中的影响,但也谈到了通过糖尿病管理观察到的(对卒中事件)的潜在减少作用。