世易医学汇丨2021年国际慢性淋巴细胞白血病研讨会/iwCLL 2021专刊第二期

2021第19届慢性淋巴细胞白血病国际研讨会(iwCLL 2021)已于2021年9月17日至20日在波兰克 拉科夫举行。慢性淋巴细胞白血病国际研讨会(iwCLL)每两年召开一次, 专注于增进对慢性淋巴细胞白血病(CLL)和相关淋巴增生性疾病的认治和治疗。iwCLL成立于1979年,是目前该领域最大的国际会议,iwCLL旨在提供一个论坛,促进对CLL和淋巴增生性疾病感兴趣的国际专家和科学家之间的信息交流和合作。

下次会议将在2023年在美国波士顿召开

世易医学汇将于接下来的时间内,追踪报道更多国际医学会议,让中国医生不出国门也能了解国际医学最新进展和亮点成果。

           

            

              

根据2021年CLL国际研讨会上展示的结果,在初治慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中,与苯丁酸氮芥加obinutuzumab相比,acalabrutinib(Calquence)单药治疗或联合obinutuzumab(Gazyva)治疗改善了质量调整的生存期。

研究结果来自随机、开放标签的ELEVATE-TN试验的患者数据的事后Q-TWiST分析,该试验比较了2种治疗方案,由Willamette Valley癌症研究所主任Jeff P. Sharman博士及其同事以壁报形式展示。

Q-TWiST(无症状或毒性的质量调整时间)分析评估了肿瘤治疗的风险(毒性)和获益(无进展症状或不良反应的生存期延长)的平衡。Q-TWIST结合了药物作用的获益和风险,兼顾了临床试验随访期间治疗的毒性和死亡率效应。

与接受苯丁酸氮芥联合obinutuzumab治疗的患者相比,接受acalabrutinib单药治疗的患者平均无毒性持续时间(TWiST)显著延长,分别为24.94个月vs 19.53个月(P<0.0001),同时复发持续时间也显著缩短(1.39 vs 5.64个月;P<0.0001)。acalabrutinib单药治疗组的毒性发生时间在数值上也更短,苯丁酸氮芥/obinutuzumab组为1.11个月,而苯丁酸氮芥/obinutuzumab组为1.65个月(P=0.126)。总体而言,与苯丁酸氮芥+obinutuzumab相比,acalabrutinib单药治疗的Q-TWiST持续时间显著延长,分别为26.20个月和23.18个月(P<0.0001)。

与苯丁酸氮芥加obinutuzumab相比,接受acalabrutinib联合obinutuzumab治疗的患者TWiST持续时间显著延长,分别为25.10个月和19.53个月(P<0.0001),复发时间显著缩短(0.14个月和5.64个月;P<0.0001),Q-TWiST持续时间显著延长(26.14个月和23.18个月;P<0.0001),毒性持续时间在数值上更长(1.94个月和1.65个月;P=0.4847)。

作者写道:“在acalabrutinib单药治疗和acalabrutinib联合obinutuzumab治疗中,Q-TWiST的相对增加分别相当于11.3%和11.0%的OS[总生存期]时间;这些增加被认为具有重要的临床意义,因为它们高于Q-TWiST定义的临床显著改善标准(10%)。”

之前在ELEVATE-TN中,与obinutuzumab+苯丁酸氮芥相比,acalabrutinib/obinutuzumab和acalabrutinib单药治疗显著改善了无进展生存期(PFS),在初治CLL患者中安全性可耐受。

研究中的患者以1:1:1的比例随机接受口服acalabrutinib(100 mg,每日两次,连续给药)单药或联合静脉注射obinutuzumab(1000 mg,第2周期的第1、2、8和15天,以及随后28天周期的第1天,共6个周期),或obinutuzumab加口服苯丁酸氮芥(0.5 mg/kg,每28天周期的第1天和第15天,共6个周期)。

在中位随访28.3个月时,acalabrutinib或acalabrutinib联合obinutuzumab未达到中位PFS,而苯丁酸氮芥加obinutuzumab为22.6个月(HR,0.1;95%CI,0.06-0.17;P<0.0001),3/4级不良反应的发生率较低或相似。

对于Q-TWiST分析,每种健康状态特定的平均持续时间通过Kaplan Meier生存曲线下面积评估。

根据研究者的说法,该分析的一个局限性是使用了尚未成熟的临床试验数据。他们写道:“考虑到acalabrutinib作为一种惰性疾病CLL的长期治疗,只有在长期随访中才能达到临床试验数据的成熟度;因此,计划对长期随访[中位47个月]的ELEVATE-TN进行更新分析,以验证本文的研究结果。”

                                                                                                                                记者Wayne Kuznar      

根据在CLL 2021国际研讨会上展示的CLL2-BAAG试验(NCT03787264)的2期数据,与4色流式细胞术相比,使用基于细胞游离(cf)DNA的微小残留病(MRD)检测证实了其可行性和高度一致性结果,并改善了接受限定时间内venetoclax(Venclexta)、acalabrutinib(Calquence)和obinutuzumab(Gazyva)治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的MRD检测效果。

此外,基于cfDNA的方法被确定为一种更便宜、更快的方法,可以作为流式细胞术的补充,以更好地改善该患者人群的MRD检测。

“cfDNA似乎比血液学检测更准确地反映了全身的CLL疾病负荷,与流式细胞术相比,这些方法在有残留淋巴结、循环细胞较少的患者中似乎具有最大的优势,这是我们所期望的,但之前没有显示过,”研究第一作者、德国科隆大学医院Moritz Fürstenau博士在演讲中说。

无法检测出MRD(uMRD)状态是CLL患者生存结局改善的预测因素。然而,如汇总分析所示,通过流式细胞术进行的常规MRD评估还存在一些缺点。

此外,尽管在外周血和骨髓中达到uMRD状态,但淋巴结隔室中有残留病变的CLL患者的结局较差,突出了流式细胞术评估MRD不能反映所有隔室中残留病变的未满足需求。

在由德国CLL研究组进行的多中心、研究者发起的2期CLL2-BAAG试验中,研究人员招募了46例复发性/难治性CLL患者,在第2周期加用acalabrutinib之前接受苯达莫司汀减瘤治疗,随后接受1个周期的obinutuzumab单药治疗,并在第3周期开始增加venetoclax剂量。治疗持续至维持期,并以MRD为指导;总体持续14至34个月。

通过4色流式细胞术和循环肿瘤(ct)DNA液滴数字聚合酶链反应(ddPCR)进行MRD评估。结果显示,随着治疗从第五个周期持续至维持期,检测到较高的uMRD发生率,且2种检测方法之间存在差异。

在第5周期第1天,ctDNA ddPCR和流式细胞术的MRD阳性率分别为60%和53%,然后在第6周期第1天分别降至44%和36%。在中期阶段,ctDNA ddPCR的MRD阳性率为38%,流式细胞术的MRD阳性率为31%。

在最终再分期时间点,Fürstenau注意到ctDNA ddPCR的uMRD率最高,为80%,流式细胞术的uMRD率最高,为76%;MRD阳性率分别为16%和22%。

在第一个维持周期,两种检测方法的MRD阳性率和uMRD率分别为16%和78%。而在第2个维持周期中,ctDNA ddPCR和流式细胞术的MRD阳性率分别为25%和15%,uMRD率分别为65%和75%。

2种检测方法的MRD结果之间的关系更为密切。

Fürstenau说:“在第1周期,因此在obinutuzumab给药3次后,MRD的下降在流式细胞仪曲线中要陡峭得多,我们解释的是抗CD20抗体单独给药的效果。”“在第2周期,开始使用acalabrutinib,结果非常令人印象深刻,我们观察到中位MRD快速增加,流式细胞术曲线几乎恢复至基线水平。”

Fürstenau指出,流式细胞术仅反映了循环中的疾病,但cfDNA似乎反映了整体疾病负荷。

研究者还尝试探索在本试验中联合使用2种方法是否能改善MRD检测。当检测384例匹配的cfDNA和流式细胞术样本时,其中308例(80.2%)显示一致的结果。最突出的是,cfDNA和流式细胞术均检测到MRD(n=199),均未检测到MRD(n=109)。

通过cfDNA检测到153份样本中有44份经流式细胞术归类为uMRD的样本(28.8%)为MRD阳性;而cfDNA在31份样本中未检测到流式细胞术检测到的MRD。

Fürstenau说:“我们可以指出2种方法具有非常一致的结果。”“与流式细胞术的金标准相比,基于cfDNA的方法产生了高度一致的结果,如果试图量化在我们的常规流式细胞术中增加检测cfDNA的益处,我们看到,流式细胞术评估为MRD阴性的44份样本实际上仍然具有可检测的CLL DNA片段。”

本研究还研究了不一致的结果。在淋巴细胞绝对计数低(P=0.009)、残留淋巴结肿大(P=0.003)和乳酸脱氢酶水平高于200 U/L(P=0.027)的患者中,cfDNA更有优势,提示“在循环CLL细胞较少和淋巴结病变较少的患者中,cfDNA与常规流式相比表现特别好。”

Fürstenau得出结论,2期试验中的患者将在维持治疗期间继续进行MRD采样,未来的研究将旨在确定基于cfDNA的方法预测治疗缓解持续时间和检测淋巴结与白血病复发的准确性。

                                                                                                                                   记者Gina Mauro

根据在CLL 2021国际研讨会上提出的结果,对伊布替尼(Imbruvica)耐药细胞和亲代慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞之间的、全基因组层面的染色质三维(3D)结构变化分析,说明了PAK1作为CLL致癌驱动因子的作用。

“总之,这些发现提示了PAK1在CLL进展和耐药中的致癌作用,并表明PAK1是提高伊布替尼耐药CLL患者治疗疗效的潜在诊断标志物和治疗靶点,”主要研究者、南京医科大学第一附属医院和江苏省人民医院血液科Zijuan Wu博士以及共同作者在海报中写道。

伊布替尼是一种有效的、FDA批准的CLL患者治疗药物。然而,一些患者可能对药物产生获得性耐药,需要联合治疗。

染色质的3D结构是动态的,在不同的细胞类型和发育阶段是异质的。维持染色质的平衡是疾病预防的关键部分。

越来越多的证据表明,3D基因组结构的改变在细胞发育和分化、疾病进展和耐药性中发挥重要作用。然而,染色质构象在伊布替尼耐药CLL中的重要性尚未十分清楚。

因此,研究者通过多组学分析了伊布替尼耐药的分子机制。

在该研究中,通过接受递增剂量的伊布替尼创建了伊布替尼耐药CLL细胞系。进行高通量染色体构象捕获(Hi-C)、转座酶可及染色质检测与高通量测序(ATAC-seq)、批量RNA测序(RNA-seq)和串联质谱标签(TMT),以评价伊布替尼耐药细胞和亲代细胞之间的差异。

编译53例CLL患者的外周血单个核细胞(PBMC)进行RNA-seq。用Seahorse分析评价线粒体呼吸和糖酵解。用CCK8法评估研究药物的生长抑制作用,用CompuSyn软件计算提示协同作用的联合指数(CI)。用膜联蛋白V染色鉴定细胞死亡。

Hi-C分析后,在伊布替尼耐药细胞和亲代细胞之间观察到染色体改变,如chr11。PAK1位于chr11上,在大多数癌症类型和疾病进展阶段通常过度表达或过度激活,这是第一次评估其在CLL进展和耐药性中的作用。

研究者在发生B到a区室转换的位置发现了PAK1癌基因。与ATAC-seq、RNA-seq和TMT的结果相似,Hi-C分析证明伊布替尼耐药CLL细胞中PAK1的转录上调。功能分析证明PAK1过表达显著促进细胞增殖,而低表达则显著抑制细胞活力。细胞活力试验也显示PAK1的耗竭增加了伊布替尼的敏感性。而且,PAK1导致CLL细胞糖酵解和氧化磷酸化的正调控。

为了证实测序结果并更好地理解PAK1在CLL中的作用,研究者分析了健康参与者的B细胞和CLL患者的PBMC。与健康参与者的B细胞相比,CLL原代细胞中PAK1 mRNA表达水平显著增高。qRT-PCR数据的Kaplan-Meier生存分析验证了PAK1高表达患者的总生存期显著降低。

值得注意的是,PAK1的小分子抑制剂IPA-3导致剂量依赖性抑制伊布替尼耐药和亲代CLL细胞的生长。

此外,IPA-3和伊布替尼联合用药表现出强效的增殖抑制作用,使用CompuSyn软件计算的CI证实了联合用药的协同效应(CI<1)。

                                                                                                记者Caroline Seymour

      

MD Anderson 癌症中心慢性淋巴细胞白血病科主任William G. Wierda教授讨论了慢性淋巴细胞白血病(CLL)2期CAPTIVATE试验(NCT02910583)的固定持续时间队列结果。

在CLL 2021国际研讨会上报告的固定持续时间队列的主要分析结果表明,在所有接受治疗的CLL或小淋巴细胞淋巴瘤患者中,伊布替尼(Imbruvica)+ venetoclax(Venclexta)固定持续时间复方制剂的完全缓解(CR)/CR伴骨髓不完全恢复(CRi)率为55%。无17p缺失患者中CR/CRi率为56%。此外,相当大比例的接受治疗的患者在联合治疗时达到了无法检测出微小残留病状态。

与未接受3个周期伊布替尼单药治疗的患者相比,在加用venetoclax前接受3个周期伊布替尼单药治疗的患者发生肿瘤溶解综合征的风险降低,且住院需求减少。此外,固定持续时间方案在患者中耐受性良好,与单药伊布替尼或venetoclax的预期毒性相比,未引起毒性增加。最终,固定用药时间的方案被发现能引起深度缓解,大多数患者经历长期缓解。

   

纪念斯隆凯特琳癌症中心血液学和肿瘤内科 Meghan Thompson博士讨论了在Richter转化患者中进行的1/2期BRUIN研究(NCT03740529)的结果。

在2021年CLL国际研讨会上展示的BRUIN试验的结果显示,非共价BTK抑制剂pirtobrutinib (LOXO-305)引起的总缓解率为67%,包括15例可评价的Richter转化患者中的2例完全缓解和8例部分缓解。

Richter转化的存在与高危疾病和不良预后相关。此外,BRUIN研究中纳入的患者在Richter转化前接受了中位4线的慢性淋巴细胞白血病治疗,中位2线的针对Richter转化的治疗。因此,该人群患有极高危、多次治疗后进展的疾病。

其他结果显示,最佳缓解的中位时间是1.9个月(1.6-2.1)。尽管需要更长时间的随访,这些数据表明pirtobrutinib在Richter转化患者中很有前景,Thompson得出结论。