2021年国际慢性淋巴细胞白血病研讨会/iwCLL 2021专刊第一期

2021第19届慢性淋巴细胞白血病国际研讨会(iwCLL 2021)已于2021年9月17日至20日在波兰克 拉科夫举行。慢性淋巴细胞白血病国际研讨会(iwCLL)每两年召开一次, 专注于增进对慢性淋巴细胞白血病(CLL)和相关淋巴增生性疾病的认治和治疗。iwCLL成立于1979年,是目前该领域最大的国际会议,iwCLL旨在提供一个论坛,促进对CLL和淋巴增生性疾病感兴趣的国际专家和科学家之间的信息交流和合作。

                                

          

          

根据在2021 CLL国际研讨会上展示的2期BGB-3111-205试验(NCT03206918)的长期随访结果,泽布替尼(Brukinsa)单药治疗复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的缓解持续加深。

会议期间,在海报展示中,主要研究者、南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)血液科徐卫教授报告称,中位随访34个月时,该患者人群按泽布替尼独立审查分类的客观缓解率(ORR)为87.9%。

“到研究结束时,中位无进展生存期[PFS]尚未达到,”徐教授说。24个月时的估计无进展生存期(PFS)为80.5%(95%CI,70.5%-87.4%),36个月时仍为68.1%(95%CI,56.6%-77.2%)。

值得注意的是,“所有患者亚组,包括高危细胞遗传学患者均获得了深度和持久的缓解,” 徐教授说。“令人印象深刻的是,所有20例11q缺失患者均获得缓解,17p缺失和/或TP53突变患者的ORR为91%。”

在单组、多中心研究的91例患者中,80例获得独立审查委员会评估的缓解,包括6例(6.6%)完全缓解、63例(69.2%)部分缓解(PR)、11例(12.1%)PR伴淋巴细胞增多症;3例(3.3%)患者疾病稳定。2例患者因解剖成像缺失而无法评价。她说:“治疗期间长期淋巴细胞增多并不表示PFS不良。”

中位至缓解时间为2.79个月(2.6-16.8),24个月时无缓解反应的持续时间率为83.4%(95%CI:73.2%-90.0%),36个月时为69.9%(95%CI:57.0%-79.6%)。

“随访时间更长的结果在更多的患者中继续显示出更深的反应,包括那些长期淋巴细胞增多的患者,” 徐教授说。随着时间的推移,ORR从中位9个月时的80.3%改善至中位15个月时的84.6%和末次随访时的87.9%。

在中国进行的研究BGB-3111-205有资格入组确诊为CLL/小淋巴细胞白血病、有治疗指征且在至少1种既往治疗后复发或难治的患者。所有患者均接受泽布替尼160 mg口服给药,每日2次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。有效性人群包括91例患者,其中60例完成治疗,30例因疾病进展(n=15)、不良反应(n=14)、撤回知情同意(n=1)和主要研究者决定(n=1)而停止治疗。

患者中位年龄为61岁(35-87岁),69.2%患有晚期CLL。约四分之三(74.7%)的患者既往接受过烷化剂(包括苯达莫司汀)治疗,57.1%的患者接受过嘌呤类似物治疗,59.3%的患者接受过抗CD20抗体治疗。既往治疗线的中位数为1(1-9)。72例(79.1%)末次治疗无效。

高危细胞遗传学包括IGHV-未突变疾病(56.0%)、TP53突变和(或)17p缺失(24.2%)、11q缺失(22.0%)、13q缺失(45.1%)、12-三体(23.1%)。

作者注意到,在数据截止时,三分之二的患者仍在从连续泽布替尼治疗中获益。

随访34个月后,安全性数据与之前报告的一致。中性粒细胞减少是最常报告的治疗相关不良反应(AE)(76.9%的患者),其次是上呼吸道感染(56.0%)。大多数实验室AE的严重程度为低级别(1/2级),无临床后果。1例患者发生2级房颤。

通常报告的导致治疗中止的TEAE包括感染性肺炎(n=4)和乙型肝炎(n=2)。

这些数据“支持泽布替尼长期治疗复发性/难治性CLL/[小淋巴细胞淋巴瘤]的耐受性,未发现新的安全性信号,” 徐教授总结道。

目前,FDA批准泽布替尼用于治疗既往接受过至少1种治疗的复发性/难治性套细胞淋巴瘤患者,也用于治疗华氏巨球蛋白血症患者。

                                                                                                                    记者:Wayne Kuznar 

TG-1701是一种共价结合的BTK抑制剂,根据在CLL 2021国际研讨会上展示的剂量递增和扩展结果,TG-1701单药治疗或与umbralisib和ublituximab联合治疗(U2方案)在慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中表现出良好的活性和可管理的安全性特征。

在研究的剂量递增阶段和中位随访28个月(18-31)时,TG-1702单药治疗引起的客观缓解率(ORR)为83%(n=5/6)。在该阶段,当TG-1702与U2联合给药时,在中位随访19个月(范围:2-22)时,ORR增加至100%(n=3/3)。

在TG-1701 200 mg和300 mg剂量的剂量扩展队列中,中位随访19个月(16-22)和12个月(9-14)时的ORR分别为95%(n=19/20)和100%(n=19/19)。

“TG-1701在CLL患者中表现出令人鼓舞的安全性和疗效特征,”主要研究者、澳大利亚Sir Charles Gairdner医院Chan Y. Cheah博士在报告中说。

Cheah解释说,CLL患者接受单药BTK抑制剂,如伊布替尼(Imbruvica)和acalabrutinib(Calquence),很少能获得深度缓解。然而,TG-1701是一种共价结合的BTK抑制剂,已证明其选择性优于伊布替尼。当用于BTK耐药性异种移植模型时,发现TG-1701联合U2方案可抑制肿瘤生长。

2020年12月,宣布已开始向FDA滚动提交ublituximab联合umbralisib治疗CLL患者的生物制品许可申请。

在1期试验中,研究者正在招募患者接受TG-1701单药治疗或与U2联合治疗。患者必须对既往标准治疗有复发性/难治性疾病,并且经组织学证实患有需要全身治疗的B细胞淋巴瘤或CLL,以及器官功能良好。对于疾病特异性队列,如果初治患者不适合接受标准一线化学免疫治疗,则可入组研究。

排除既往接受过BTK抑制剂治疗、有任何重度或不受控制的管路或状况或伴随接受华法林治疗的患者;但是,允许使用其他抗凝治疗。

研究设计包括剂量递增阶段,其中患者接受TG-1701单药口服给药,每日一次,28天为一个周期或联合U2治疗。确定最佳剂量后,患者将入组CLL、华氏巨球蛋白血症和套细胞淋巴瘤的疾病特异性/剂量扩展队列,患者仍将接受TG-1701单药治疗或U2治疗。

在联合治疗组中,TG-1701以递增剂量给药,同时在第1周期第1、8和15天每日口服600或800 mg umbralisib加静脉注射900 mg ublituximab,在第2-6周期的第1天给药,每3个周期的第1天给药,直至24个周期。

在单药剂量递增阶段,允许患者内剂量递增,患者接受TG-1701每日剂量100 mg(n=3)、200 mg(n=9)、300 mg(n=3)和400 mg(n=10)治疗。联合治疗剂量递增阶段的患者接受TG-1701 100 mg + U2(n=7)、TG-1701 200 mg U2(n=6)和TG-1701 300 mg + U2 600 mg。

此外,会议在单药、剂量扩展队列中报告了CLL患者(的情况),其中TG-1701以200 mg(n=20)或300 mg(n=20)剂量单药治疗。

在单药(n=6)或联合治疗(n=4)的剂量递增阶段,共7例患者为男性,中位年龄为61.5岁(47-83);2例患者至少为75岁。一半患者的ECOG体能状态评分为0,中位既往治疗线数为1(1-2)。联合治疗组1例患者对末次既往治疗难治。90%的患者IGHV状态为未突变;50%为17p缺失或TP53突变,其余一半同时存在两种异常。

在单药治疗(n=20)和联合治疗(n=20)的剂量扩展队列中,17例患者为男性,中位年龄为70.5岁(49-86);9例患者至少为75岁。此外,32.5%的患者ECOG体能状态评分为0,中位既往治疗线数为1(0-7);5例患者最后一线既往治疗难治,9例患者初治。而且,该队列中56.5%的患者IGHV状态未突变,12.5%有17p缺失或TP53突变,14.5%同时有17p缺失和TP53突变。

结局指标包括安全性、TG-1701单药治疗和与U2联合治疗的推荐2期剂量(RP2D)、药代动力学、抗肿瘤活性和BTK结合率。

截至最后数据截止日期,Cheah说大多数患者仍在接受活性治疗。在剂量递增阶段接受TG-1701单药治疗的3例患者需要减量,而在剂量扩展队列中接受单药治疗的1例患者需要减量。每个队列中接受TG-1701单药治疗的2例患者中止治疗,以及剂量扩展队列中接受联合治疗的另外2例患者中止治疗。

在剂量递增阶段接受TG-1701单药治疗的2例患者因iwCLL标准确定的疾病进展和其他原因而停药(各n=1)。剂量扩展阶段接受TG-1701单药治疗的1例患者因患者或医生决定而停止治疗。没有患者因不良反应(AE)中止治疗;但剂量扩展队列中有3例患者死亡——单药治疗组1例,联合治疗组2例。

剂量递增阶段的任何级别AE包括挫伤(TG-1701单药n=4)、腹泻(联合治疗n=1)、上呼吸道感染(TG-1701单药n=3)、恶心(单药和联合治疗n=1)、中性粒细胞减少症(TG-1701单药n=1)、丙氨酸氨基转移酶升高(ALT;TG-1701单药n=2)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(AST;TG-1701单药n=1)和贫血(联合治疗n=1)。该阶段的3级或以上AE仅发生在单药治疗组,报告为中性粒细胞减少和ALT/AST升高。

特别关注的所有级别BTK抑制剂相关AE包括关节痛(单药治疗组n=1)和3级或以上房颤(单药治疗组n=1)。

在剂量扩展队列中,200 mg剂量下的AE包括挫伤(n=4)、泄泻(n=4)、URTI(n=2)、COVID-19(n=1)、中性粒细胞减少症(n=2,≥3级)、ALT升高(n=4)、AST升高(n=2)和贫血(n=3,其中1例≥3级)。BTK抑制剂相关AE为3级关节痛和任何级别高血压(各n=1)。

最后,在300 mg队列中,任何级别AE为挫伤(n=1)、腹泻(n=2)、URTI(n=3)、恶心(n=3)、COVID-19(n=3,其中1例为3级或以上)、中性粒细胞减少症(n=4;均为3级或以上)以及ALT和AST升高(各n=3;各1例为3级或以上)。2起BTK抑制剂相关AE为关节痛和高血压。

                                                                                                                              记者:Gina Mauro

根据2021年CLL国际研讨会(iwCLL)期间海报展示的1/2期研究(NCT02535286)的5年更新分析结果,brumalisib(Ukoniq)、ublituximab(U2)和帕博利珠单抗(Keytruda)三药联合治疗在复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)和Richter's转化患者中表现出持久缓解和可耐受的安全性特征。

在CLL患者(n=11)中,总缓解率(ORR)为91%(n=10),包括1例(9%)完全缓解(CR)和9例(82%)部分缓解(PR)。另有1例患者(9%)达到疾病稳定(SD)。BTK抑制剂难治性CLL患者(n=6)的ORR为83%,在加用帕博利珠单抗之前,80%的BTK抑制剂难治性缓解者在U2诱导后达到缓解。

在Richter转化的患者(n=9)中,ORR为25%(n=2),包括2例CR(25%)。另外3例(38%)患者达到SD。此外,重度难治性Richter转化患者获得了持久缓解。

“尽管有临床前数据支持抑制CLL中PD-1/PD-L1轴的作用,但检查点抑制剂单药治疗的临床疗效令人失望,CLL的ORR为0%,Richter转化的持久性有限,”主要研究者、Memorial Sloan Kettering癌症中心血液肿瘤学Lindsey Roeker医学博士在介绍数据时表示。

“鉴于PI3K信号通路和免疫检查点监测之间存在已知的相互作用,人们认为PI3K抑制和检查点阻断可能协同作用,”Roeker补充道。

Umbralisib是一种口服PI3Kδ和CK1ε抑制剂,已证实其与ublituximab(一种糖工程化CD20靶向单克隆抗体)联合使用时对CLL具有令人鼓舞的活性。

2021年5月25日,FDA受理了U2方案治疗CLL和小淋巴细胞淋巴瘤患者的生物制剂许可申请。这一受理是基于3期UNITY-CLL试验(NCT026112311)的研究结果,在该试验中,与obinutuzumab(Gazyva)联合苯丁酸氮芥相比,双药联合方案改善了CLL患者的无进展生存期(PFS)。

为评价U2联合pembrolizumab,多中心1/2期研究采用剂量递增、3 + 3设计,评价三药联合在CLL和Richter转化患者中的安全性。

队列1(n=5例CLL患者;n=4例Richter's转化患者)接受100 mg帕博利珠单抗治疗,队列2(n=6例CLL患者;n=5例Richter's转化患者)接受200 mg帕博利珠单抗治疗。在入组筛选时以及第2周期和第6周期采集外周血和/或骨髓样本,用于相关分析。

安全性作为研究的主要终点,疗效(ORR和PFS)和B细胞和T细胞免疫表型特征表征作为关键次要终点。

在至少1种既往治疗后进展的CLL患者符合入组资格。研究中期修正案要求所有CLL患者对BTK抑制剂难治,定义为既往BTK抑制剂治疗6个月内疾病进展。

Richter转化患者对化学免疫治疗无效或不适合大剂量化疗。

值得注意的是,既往暴露于PD-1抑制剂或PI3K抑制剂的患者未从研究中排除。

CLL患者的中位年龄为70岁(60-81),大多数患者为男性(n=7)。5例患者的ECOG体能状态(PS)为0,6例患者的ECOG PS为1。既往治疗方案的中位数为1(1-4);64%(n=7)的患者既往接受过BTK抑制剂(伊布替尼[Imbruvica]或acalabrutinib[Calquence]),86%(n=6)的患者既往BTK抑制剂难治。此外,73%的患者(n=8)对其最近的既往治疗难治。

大多数患者(n=8;73%)具有至少1个高危特征,55%(n=6)具有2个或更多高危特征。高危特征包括17p缺失/TP53突变(n=3;27%)、复杂核型(n=5;45%)、NOTCH1、ATM或SF3B1突变(n=5;45%)、未突变IGHV(n=4;57%)和巨块型疾病(n=7;64%)。

在Richter转化队列中,中位年龄为66岁(53-73岁),6例患者为男性。分别在3、5和1例患者中观察到ECOG PS为0、1和2。既往治疗的中位数为5(1-9);89%(n=8)的患者既往接受过伊布替尼治疗,100%为BTK抑制剂难治性。既往治疗方案包括化疗(n=9;100%)、idelalisib(Zydelig)+ 利妥昔单抗(Rituxan;n=2;22%)、venetoclax(Venclexta;n=3;33%)和CAR T细胞治疗或同种异体移植(n=3;33%)。大多数患者(n=8;89%)对其最近的既往治疗难治,并且患有巨块型肿瘤。

所有患者的中位随访时间为48个月,CLL患者的中位随访时间为54个月。

另外的结果显示,循环中的FoxP3 + CD4 + T细胞水平在CLL患者中没有显著变化。

Roeker说:“在整个治疗过程中T regs的维持可能解释了在这项研究中看到的有限的自身免疫后遗症。”

关于两个队列的安全性,全因、所有等级不良反应(AE)包括中性粒细胞减少症(n=12;60%)、发热(n=10;50%)、腹泻(n=10;50%)、恶心(n=9;45%)、寒战(n=9;45%)、咳嗽(n=9;45%)、疲乏(n=9;45%)、血小板减少症(n=8;40%)、食欲下降(n=8;40%)、头痛(n=8;40%)、输液相关反应(n=7;35%)、外周水肿(n=6;30%),碱性磷酸酶升高(n=6;30%)、白细胞减少症(n=6;30%)、头晕(n=6;30%)、鼻充血(n=6;30%)、挫伤(n=5;25%)、肌痛(n=5;25%)、口腔念珠菌病(n=5;25%)、贫血(n=5;25%)、瘙痒(n=5;25%)、丙氨酸氨基转移酶升高(ALT;n=5;25%)、失眠(n=5;25%)和呕吐(n=5;25%)。

≥3级AE包括中性粒细胞减少症(n=9;45%)、恶心(n=1;5%)、疲乏(n=1;5%)、血小板减少症(n=3;15%)、白细胞减少症(n=2;10%)、贫血(n=1;5%)和ALT升高(n=3;15%)。

200 mg帕博利珠单抗给药后观察到剂量限制性毒性一过性肝功能检查(LFT)升高,随后消退。未达到最大耐受剂量。

在20%(n=4)的患者中观察到3级或4级LFT升高,但未报告3级或4级腹泻。1例患者发生继发于艰难梭菌的5级结肠炎。

帕博利珠单抗治疗无需降低剂量,但4例患者因3级乏力/疲乏、3级中性粒细胞计数降低、2级ALT升高和2级头痛需要降低umbralisib剂量。

“值得注意的是,免疫介导的毒性并未增加至高于umbralisib或派姆单抗单药治疗的预期水平,”Roeker总结道。

                                                                                               记者:Jessica Hergert

波兰Lodz医科大学血液学教授,Copernicus纪念医院血液科主任Tadeusz Robak博士,讨论了慢性淋巴细胞白血病(CLL)3期RESONATE-2试验(NCT01722487)的7年随访分析结果。

在2021年CLL国际研讨会期间,RESONATE-2的更新长期研究结果在海报中展示。结果显示,在长达7年的中位随访期内,伊布替尼(Imbruvica)未达到中位无进展生存期(PFS),而苯丁酸氮芥为15个月(HR,0.160;95%CI,0.111-0.230)。此外,据估计,61%接受伊布替尼治疗的患者和9%接受苯丁酸氮芥治疗的患者在6.5年时存活且无疾病进展。

无论年龄、基线时Rai状态、基线时ECOG体能状态、巨块型疾病的大小、是否存在TP53突变、11q缺失和/或未突变IGHV等高风险特征以及基线时ß2-微球蛋白水平如何,伊布替尼与苯丁酸氮芥相比均具有PFS优势。

Toni Stephenson淋巴瘤中心副主任、美国希望之城血液学和造血细胞移植系淋巴瘤部Alexey V. Danilov教授,讨论了Entospletinib联合obinutuzumab(Gazyva)治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)的疗效。

在2021年CLL国际研讨会期间,介绍了1/2期试验(NCT03010358)的最终结果,该试验评价了试验用SYK抑制剂entospletinib联合obinutuzumab治疗复发性/难治性CLL患者的情况。在中位随访31个月时,研究结果表明,在接受联合治疗的21例CLL患者中,总缓解率(ORR)为67%。ORR包括3例完全缓解(CR)和11例部分缓解。中位无反应生存期为27.5个月。

值得注意的是,本研究纳入的大多数患者(62%)具有TP53突变(n=9)、复杂核型(n=6)、NOTCH1突变(n=2)或SF3B1突变(n=4)的高危细胞遗传学。此外,有一定数量的患者通过治疗达到CR,符合B细胞受体信号传导抑制剂的预期。最后,只有1例患者因毒性而中止治疗。