世易医学汇丨2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会专刊 第五天

2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会-虚拟会议于2021年9月16-21日举行,会议由欧洲肿瘤内科学会(ESMO)主办,欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO大会)是欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议,每年都有超过30,000名专业人士参加会议;来自世界各地的临床医生、研究人员、患者倡导者、记者和制药业人士齐聚一堂,一起分享了解肿瘤学的最新进展,并将科学转化为更好的癌症患者护理。ESMO2021为转化研究、呈现实践变化数据和多学科讨论的卓越全球平台。ESMO2021年大会由一个300多名国际专家组成的委员会制定,内容涵盖从基础研究到癌症免疫治疗的最新发现,从肿瘤护理到姑息治疗,从罕见癌症到药物批准等等。

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根据2021年ESMO大会期间展示的3期IMpower010试验(NCT02486718)的探索性结果,在预先指定的PD-L1阳性II-IIIA期NSCLC患者亚组中,与最佳支持治疗(BSC)相比,阿替利珠单抗(Tecentriq)辅助治疗可改善无病生存期(DFS)以及至局部和远处复发时间。

同期发表在《柳叶刀》杂志上的数据显示,阿替利珠单抗延长了全随机化II至IIIA期人群中至少50%肿瘤细胞(TC)有PD-L1表达的患者的DFS获益,包括EGFR和ALK变异(n=1005;HR,0.43;95%CI,0.27-0.68)和无(HR,0.43;95%CI,0.26-0.71)的患者。

此外,在事后描述性分析中,研究者分析了从随机化开始至复发的时间。在PD-L1有1%或更高表达的患者中,阿替利珠单抗组和BSC组至任何复发的中位时间分别为17.6个月(95%CI,0.7-42.3)和10.9个月(1.3-37.3),在该亚组中,PD-L1抑制剂似乎可延缓复发。

“在PD-L1表达≥50%的患者中观察到最大程度的无病生存获益,”主要研究者、西班牙巴塞罗那Vall d’Hebron大学附属医院胸部和头颈部肿瘤科主任Enriqueta Felip,博士说。“在本次DFS中期分析中,研究组之间观察到相似的复发模式,在PD-L1阳性II至IIA期肿瘤患者组中,复发时间显示阿替利珠单抗优于最佳支持治疗。”

高达60%的I至III期NSCLC患者即使在根治性治疗后仍会复发,体现了明显未满足的需求。2021年8月,FDA授予阿替利珠单抗优先审评资格,将其作为术后辅助治疗联合铂类化疗,用于根据FDA批准的检测方法,肿瘤PD-L1表达水平≥1%的NSCLC患者。

该决定得到了IMpower010数据的支持,IMpower010数据之前显示,在PD-L1肿瘤表达为1%或更高的II至IIIA期疾病患者中,与(HR,0.66;95%CI,0.50-0.88;P=0.004)相比,阿替利珠单抗辅助治疗可诱导疾病复发或死亡风险降低34%。

在3期试验中,根据国际癌症控制联盟/美国癌症联合委员会第7版,1280例完全切除的IB至IIA期NSCLC患者接受顺铂加培美曲塞、吉西他滨、多西他赛或长春瑞滨治疗1-4个周期。然后,1005例患者以1:1的比例随机接受1200 mg 阿替利珠单抗每21天一次或BSC。

患者的ECOG体能状态评分必须为0或1,必须接受过肺叶切除术或肺切除术,并且有可用于PD-L1分析的肿瘤组织。IB期肿瘤大小必须至少为4 cm。

分层因素包括性别(男性vs女性)、疾病分期(IB vs II vs IIIA)、PD-L1肿瘤表达状态(TC2/3和任何免疫细胞[IC]vs TC0/1和IC2/3 vs TC0/1和IC0/1)。

主要终点是在PD-L1肿瘤细胞表达至少为1%或更高的患者、所有II至IIIA期疾病的随机化患者和IB至IIIA期疾病患者的意向治疗(ITT)人群中分层检验的研究者评估的DFS。次要结局指标包括ITT人群的OS、PD-L1表达≥50%和II-IIIA期患者的DFS,以及所有3个患者人群的3年和5年DFS率。

患者的中位年龄为62岁(26-84岁),38.0%的患者至少为65岁。共有66.9%的患者为男性,73.4%为白人,55.3%的患者ECOG体能状态为0;65.6%的患者为非鳞状组织学。此外,12.2%的患者为IB期疾病,54.6%的患者PD-L1肿瘤细胞表达≥1%。

在2021年ASCO年会上提供的数据中,中位随访32.2个月(0.57-5)时,试验组和对照组中所有随机化II-IIIA期人群的中位DFS分别为42.3个月(95%CI,36.0-无法估计[NE])和35.3个月(95%CI,30.4-46.4)(HR,0.79;95%CI,0.64-0.96;P=0.02)。

在ITT人群中,阿替利珠单抗组(n=507)的中位DFS为NE(95%CI,36.1-NE),BSC组为37.2个月(95%CI,31.6-NE)(HR,0.81;95%CI,0.67-0.99;P=0.04)。

在2021年ESMO大会上展示的研究结果集中于这些患者人群的至复发时间和后续治疗。

按PD-L1状态分析的其他DFS结果显示,对于所有随机II至IIIA期人群(n=882)的PD-L1阳性肿瘤(TC 1%-49%)患者,包括EGFR和ALK变异患者(n=247),阿替利珠单抗治疗的获益较小(HR,0.87;95%CI,0.60-1.26)。在无EGFR或ALK异常的患者亚组中,阿替利珠单抗治疗的DFS结局相似(HR,0.82;95%CI,0.54-1.25),EGFR和ALK排除组(n=743)是事后探索性分析的一部分。

Felip说:“现在我们知道,这些患者[PD-L1 TC 1%-49%]很可能从免疫疗法单药治疗中获益较少。”

探索性分析评价了疾病复发的发生率,疾病复发是DFS的唯一事件。PD-L1 TC 1%或更高组中,阿替利珠单抗和BSC的疾病复发率分别为29.4%(n=73/248)和44.7%(n=102/228)。在II至IIIA期疾病的所有随机化患者中,阿替利珠单抗组的疾病复发率为33.3%(n=147/442),而BSC组为43.0%(n=189/440)。最后,在IB至IIIA期疾病的ITT人群中,阿替利珠单抗组(n=156/507)和BSC组(n=203/498)的疾病复发率分别为30.8%和40.8%。

总体而言,PD-L1 TC 1%或以上II-IIIA期、全随机化II-IIIA期和ITT 1B-IIIA期人群之间的复发模式无明显差异。阿替利珠单抗和BSC治疗患者中分别有47.9%(n=35/73)和41.2%(n=42/102)发生了局部区域复发,PD-L1 TC≥1%的II至IIIA期疾病。相比之下,在全随机化II-IIIA期人群中,这些发生率分别为39.5%(n=58/147)和38.1%(n=72/189)。在ITT IB至IIIA期人群中,这些发生率分别为37.8%(n=59/156)和36.9%(n=75/203)。

PD-L1 TC 1%或更高组中,阿替利珠单抗(n=28/73)和BSC(n=40/102)组仅远处复发率分别为38.4%和39.2%。在全随机化II期至IIIA期亚组中,42.2%(n=62/147)的阿替利珠单抗治疗患者和40.7%(n=77/189)的BSC治疗患者出现远处复发;在ITT IB期至IIIA期组中,阿替利珠单抗组(n=67/156)和BSC组(n=82/203)的复发率分别为42.9%和40.4%。

Felip说:“请注意,阿替利珠单抗组只有29%-33%的患者复发,而最佳支持治疗组只有41%-44%的患者复发。”

评估ITT IB至IIIA期人群的复发部位时,17.3%的阿替利珠单抗治疗患者(n=156)出现了局部和远端复发,而BSC治疗患者为18.7%。PD-L1 TC 1%或更高的、以及全体II至IIIA期人群复发部位的整体模式与ITT人群一致。

在至复发时间的事后描述性分析中,全体II-IIIA期组的复发延迟比PD-L1阳性组短,阿替利珠单抗和BSC组的中位时间分别为12.4个月(95%CI,0.7-42.3)和11.1个月(95%CI,0.8-42.1)。同样,在ITT IB至IIIA期亚组中,阿替利珠单抗组的中位复发时间为12.3个月(95%CI,0.7-42.3),而BSC组为12.0个月(95%CI,0.8-42.1)。

对PD-L1 TC 1%或更高组中的数据的进一步分析显示,阿替利珠单抗组局部和远处复发的中位时间为24.0个月(2.3-42.3;n=9),BSC组为5.3个月(1.3-34.2;n=17)。阿替利珠单抗组和BSC组仅中枢神经系统复发的中位时间分别为18.2个月(0.7-35.5;n=8)和10.6个月(4.0-24.1;n=12)。

“请注意这些分析的样本量较小,”Felip提醒说。“在所有随机化II至IIIA期人群和意向治疗人群(包括IB期疾病患者)中,2个治疗组之间的中位至复发时间没有明显差异。”

研究者还探索了复发后的全身治疗方案,发现接受化疗、TKI治疗和靶向单克隆抗体的3组患者之间平衡良好。

“正如预期,最佳支持治疗组中有更多患者接受了免疫治疗;与阿替利珠单抗组相比,约32%的患者在疾病复发时接受了免疫治疗,其中约12%的患者在疾病复发时接受了免疫治疗,”Felip补充道。

此外,在2个治疗组和3个患者亚组之间,未观察到使用放疗或手术作为复发后治疗的差异。

Felip总结说,需要更长时间的随访,可能揭示这些患者人群的复发模式和治疗选择的

根据2021年ESMO年会上公布的单臂2期试验(NCT03495882)的数据,PD-1抗体药物balstilimab联合CTLA-4抗体药物zalifrelimab(AGEN1884)在既往接受过治疗的复发性/转移性宫颈癌患者中表现出令人印象深刻的缓解率、缓解持续时间(DOR)和总生存期(OS)。

在125例患者的疗效可评价人群中,联合治疗的总缓解率(ORR)为25.6%。10例(8.8%)缓解者出现完全缓解(CR)。在67例PD-L1阳性状态患者中,ORR为32.8%,而PD-L1阴性亚组(n=33)为9.1%。

值得注意的是,未达到中位缓解持续时间(DOR)(9.3个月-未达到)。6个月DOR率为86.4%,12个月DOR率为66.7%。

“铂类化疗后进展的复发性或转移性宫颈癌患者仍然存在显著未满足的医疗需求,”俄亥俄州立大学综合癌症中心妇科肿瘤科主任David O’Malley教授说。

“我们知道,单药PD-1疗效是有限的,而CTLA-4抑制单药在宫颈癌患者中被证明无效,”他补充道。“PD-1联合CTLA-4药物现在是多种实体瘤验证过的治疗模式。在这项2期研究设计中,我们报告了迄今为止在宫颈癌患者中PD-1联合CTLA-4的最大试验。”

为了符合入组资格,患者需要有组织学证实的鳞状细胞癌、腺鳞癌或宫颈腺癌,在铂类药物治疗后复发。患者还必须有可测量的疾病,ECOG体能状态为0或1。

试验的主要终点是独立审查委员会根据RECIST v1.1确定的ORR。次要终点包括OS、DOR和无进展生存期。该试验在欧洲、澳大利亚、南美和美国共招募了155名患者。

总人群的中位年龄为50岁(24-76岁)。大多数患者(70.3%)为鳞状细胞癌,27.1%为腺癌,2.6%为腺鳞状组织学。ECOG体能状态分布均衡,57.4%患者的ECOG体能状态评分为0,42.6%患者的ECOG体能状态评分为1。大多数患者(56.8%)的PD-L1肿瘤表达状态为阳性,定义为合并阳性评分至少为1%。除含铂类药物(99.4%)外,最常见的既往治疗暴露为紫杉烷(78.7%)和贝伐珠单抗(32.9%)。

Balstilimab的给药剂量为3 mg/kg,每2周一次。每6周给予一次Zalifrelimab 1 mg/kg。治疗持续长达24个月,每6周进行一次随访成像,直至2年。

在中位随访21个月时,中位PFS为2.7个月(95%CI,1.5-3.7)。中位OS为12.8个月(95%CI:8.8-17.6)。在PD-L1阳性子集中,中位OS改善至15.7个月(95%CI,7.6-21.1)。

O’Malley指出:“相比于已获批的药物(包括单药PD-1抗体),该联合治疗目前在二线治疗中可达到的缓解率几乎增加一倍。除了缓解率,联合CTLA-4和PD-1抗体的显著特征是改善缓解的深度和持久性以及生存结果。更长期的随访将有望证实这一令人兴奋的趋势,并将长期生存确立为晚期/复发性宫颈癌可实现的目标。”

在安全性方面,155例患者安全性人群中71.0%患者发生任何级别的治疗相关不良反应(TRAE)。常见的任何级别的TRAE包括甲状腺功能减退症(16.8%)、腹泻(14.2%)和疲乏(11.6%)。20.0%的患者发生3级以上的TRAE,包括丙氨酸氨基转移酶升高(2.6%)和腹泻(1.9%)。12.3%的患者报告导致给药中断的TRAE,7.7%的患者发生导致停药的TRAE。

免疫介导的AE不太常见(44.5%),包括甲状腺功能减退(14.2%)、甲状腺功能亢进(7.1%)、腹泻(7.1%)和紫癜(4.5%)。

“这是迄今为止在复发性/转移性宫颈癌患者中评估双重PD-1/CTLA-4检查点阻断的最大规模研究,”O’Malley总结道。“中位随访时间接近2年,balstilimab和zalifrelimab联合治疗显示出高缓解率、持久的临床活性和有希望的总生存期结果。在PD-L1阳性患者中,结局尤其令人印象深刻,而且在疾病风险特征较高的亚组中也广泛观察到(结局的改善)。一项比较balstilimab和zalifrelimab与balstilimab单药治疗的验证性随机2期研究正在积极招募中。”

根据2021年ESMO大会上展示的WSG ADAPT TP试验(NCT01779206)的数据,在激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阳性早期乳腺癌患者中,与曲妥珠单抗联合内分泌治疗相比,使用降阶梯新辅助疗法——ado-trastuzumab emtansine(T-DM1;Kadcyla)联合或不联合内分泌治疗时,基线肿瘤的免疫原性可能与病理学完全缓解(pCR)率较高和有利结局相关。

“在所有经过标准化疗和曲妥珠单抗之后未达到pCR的患者中,PIK3CA突变占16%,并且与不良预后相关,即使经过T-DM1降阶梯治疗后,”德国慕尼黑大学Nadia Harbeck教授在大会发言时说道。“尽管HER2靶向治疗后pCR率相对较低,但大多数luminal A亚型pCR患者的结局最佳。”

Harbeck在大会上的演讲中讨论了来自试验的转化研究,重点讨论了基线活检中分析的生物标志物、免疫生物标志物、PIK3CA突变状态和分子亚型。

研究人员发现,CD8(风险比,0.61;范围,0.36-1.01;P=0.052),PD-L1ic(风险比,0.32;范围,0.10-1.07;P=0.065),和通过mRNA表达CD8(风险比,0.66;范围,0.47-0.92;P=0.015)的基线IHC表达与侵袭性无病生存风险降低相关。TIL与风险降低无关。

在T-DM1组中,PIK3CA突变与iDFS风险增加显著相关(风险比,3.66;95%CI,1.33-10.06;P=0.012)。PIK3CA突变者的5年iDFS率为68.4%(95%CI,42.8-84.4),野生型者为90.2%(95%CI,82.5-94.6)。

“这是一个有趣的发现。我们已经从新辅助治疗中知道PIK3CA突变与不良预后相关,特别是在激素受体阳性/HER2阳性肿瘤中。但到目前为止,至少在转移性乳腺癌背景下,T-DM1疗效似乎并不受PIK3CA突变状态的影响。”

总的来说,55%的患者为管腔A型,与其他患者相比,5年iDFS改善(分别为96%vs 83%;风险比,0.50;95%CI,0.23-1.08;P=0.079)。而且,在多变量分析中,临床淋巴结负荷与iDFS不良显著相关,而ESR1和CD8基因表达是有利因素。

“所以我们的结论是需要进一步评估治疗降级策略,”Harbeck说。“它们需要基于luminal A亚型的pCR率和结果。在HER2阳性的亚型中,以pCR为目标的方法是有希望的。ADAPT TP II是在相似的患者中评价紫杉醇联合双靶治疗,其生存数据仍有待确定,未来将帮助我们阐明ADAPT的结果是否代表整个激素受体阳性亚型。”

作为ADAPT伞式试验(NCT01779206)一部分的多中心、前瞻性2期WSG ADAPT TP试验评价了375例HR+/HER2+ 早期乳腺癌患者,这些患者以1:1:1的比例随机接受12周3.6 mg/kg T-DM1联合(n=127)或不联合(n=119)内分泌治疗或曲妥珠单抗联合内分泌治疗(n=129)。

术后建议标准化疗。研究治疗后所有pCR患者均允许避免使用化疗。

主要终点是pCR,而次要终点包括安全性、5年iDFS、总生存期(OS)和转化研究。

中位随访时间为60个月。

2017年,研究人员在41.0%接受T-DM1治疗的患者、41.5%接受T-DM1和内分泌治疗的患者以及15.1%接受曲妥珠单抗和内分泌治疗的患者中观察到pCR(P<0.001)。早期缓解者(67%的患者有可评估的缓解)的pCR率为35.7%,而非缓解者为19.8%(比值比[OR],2.2;95%CI,1.24-4.19)。

在2020年ESMO大会上,至事件发生时间分析显示,pCR与更好的DFS显著相关,5年发生率为92.1%(95%CI,77.5-97.4),而无pCR的患者为82.7%(95%CI,77.0-87.1)(P=0.014)。此外,研究组之间的5年DFS率相当,T-DM1组患者为88.9%,T-DM1加内分泌治疗组患者为85.3%,曲妥珠单抗加内分泌治疗组患者为84.6%。

远期的5年DFS也相似,分别为91.6%、92.3%和88.9%,相应的5年OS率为97.2%、96.4%和96.3%。

根据2021年ESMO大会期间公布的3期MONALEESA-2试验(NCT01958021)的结果,在激素受体(HR)阳性、HER2阴性晚期乳腺癌绝经后患者的一线治疗中,与来曲唑单药相比,ribociclib(Kisqali)和来曲唑联合治疗表现出了具有统计学意义和临床意义的总生存期(OS)获益。

结果显示,加用ribociclib使中位OS延长了12个月以上,联合治疗为63.9个月,来曲唑单药治疗为51.4个月(HR,0.76;95%CI,0.63-0.93;P=0.004)。

“Ribociclib联合内分泌治疗是唯一有OS获益的一线治疗,因此应该被认为是HR阳性、HER2阴性乳腺癌的首选治疗方案,” MD安德森癌症中心乳腺肿瘤科主任Gabriel Hortobagyi教授在介绍数据时表示。“无论内分泌治疗伙伴、治疗线数或绝经状态如何,使用ribociclib的MONALEESA试验均显示出一致的OS获益。”

MONALEESA-2试验的第一个主要终点分析于2016年发布,该试验检查了在HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者一线治疗中联合使用ribociclib和来曲唑。当时,与来曲唑加安慰剂相比,联合用药的无进展生存期(PFS)持续时间显著延长。在2018年第二次期中分析时,与安慰剂+来曲唑相比,联合治疗显示出统计学显著的PFS获益,中位PFS分别为25.3个月和16.0个月(HR,0.568,P=9.63×10-8)。

此外,3期MONALEESA-7(NCT02278120)和MONALEESA-3(NCT02422615)试验均证实,在绝经前和绝经后HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中,与单独内分泌治疗相比,在内分泌治疗基础上加用ribociclib的OS获益具有统计学意义。

在此,研究者报告了MONALEESA-2研究的最终OS分析。

该研究共入组了668例既往未接受过晚期疾病治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌绝经后患者。允许既往接受过辅助或新辅助内分泌治疗,并根据是否存在肝和/或肺转移对患者进行分层。

患者以1:1的比例随机接受每日600 mg ribociclib(给药3周,停药1周方案)+ 每日2.5 mg来曲唑(n=334)或安慰剂 + 2.5 mg/天来曲唑(n=334)。

主要终点是PFS,根据RECIST v1.1标准进行局部评估,关键次要终点是OS。选择的次要终点包括总缓解率、临床获益率、安全性和生活质量。

统计设计需要约400例的死亡病例以进行最终研究设计方案规定的OS分析。使用分层检验策略,仅当PFS结果为阳性时,才在5个阶段的成组序贯设计下分析OS。达到优效性的预定Lan-DeMets(O’Brien-Fleming)停止界值定义为单侧P值≤0.0219,研究检测到OS差异的统计学效能约为90%。此外,还对至首次后续化疗时间进行探索性分析。

Hortobagyi指出,在2021年6月数据截止时,中位随访时间为80个月,这是迄今为止CDK4/6抑制剂报告的最长时间。当时92.4%的患者已停止治疗,但值得注意的是,ribociclib组仍在接受治疗的患者是安慰剂组的近2倍(分别为9.0%vs 5.1%)。最常见的治疗中止原因为疾病进展(69.9%)。

其他数据显示,随着时间的推移,加用ribociclib导致OS获益增加。4年OS率的差异为5.7%,联合治疗优于来曲唑单药治疗(分别为60.9%和55.2%)。5年OS率的差异为8.4%(分别为52.3%vs 43.9%),6年OS率的差异为12.2%(分别为44.2%vs 32.0%)。

Hortobagyi说:“预先设定的亚组分析显示,无论体能状态、年龄、种族、位置、既往新辅助或辅助治疗以及转移部位的数量和位置如何,关键亚组的OS获益一致。值得注意的是,一些亚组中的患者数量较少,导致置信区间较宽。”

关于研究方案中止后的后续治疗,安慰剂组接受后续CDK4/6抑制剂治疗的患者比例(34.4%)高于联合治疗组(21.7%)。

此外,发现加用ribociclib可使至首次化疗时间延迟约1年。探索性分析结果显示,联合治疗组至首次化疗的中位时间为50.6个月,安慰剂组为38.9个月(HR,0.74;95%CI,0.61-0.91)。

在安全性方面,联合治疗的中位治疗持续时间约为2年,而来曲唑单药治疗的中位治疗持续时间约为1年。随访80个月后,未发现新的安全性信号,大多数不良反应(AE)发生在治疗第一年内。最常见的特别关注的3/4级AE为中性粒细胞减少症(联合治疗组为63.8%,来曲唑单药治疗组为1.2%)、肝胆毒性(分别为14.4%和4.8%)、QT间期延长(分别为4.5%和2.1%)和间质性肺病/非感染性肺炎(分别为0.6%和0%)。

Hortobagyi总结道:“这是迄今为止在任何3期晚期乳腺癌试验中报道的最长的中位生存期。”

世易医健2020 ASCO Direct™ China第十五期“继PD-1/L1之后,肿瘤免疫治疗的下一代新星”演讲嘉宾、美国匹兹堡大学医学中心和Hillman癌症中心的Jason J. Luke教授讨论高危II期黑色素瘤3期KEYNOTE-716试验(NCT03553836)的结果。

该项双盲试验评估了帕博利珠单抗(Keytruda)在高危II期黑色素瘤患者完全切除后的安全性和有效性。在2021年ESMO大会期间公布的研究结果证明,该试验在第一次评估期间符合其预先规定的疗效分析。此外,无复发生存率的风险比为0.65,转化为IIB和IIC期患者复发风险降低35%。该研究的另一个关键发现是,帕博利珠单抗治疗使远处转移的发生率降低了约40%。

帕博利珠单抗是一种众所周知的药物,未观察到非预期疗效信号,也未观察到新的安全性信号。在可评价时间点,帕博利珠单抗组和安慰剂组的生活质量评估重叠且几乎相同。