世易医学汇丨2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会专刊 第四天

2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会-虚拟会议于2021年9月16-21日举行,会议由欧洲肿瘤内科学会(ESMO)主办,欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO大会)是欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议,每年都有超过30,000名专业人士参加会议;来自世界各地的临床医生、研究人员、患者倡导者、记者和制药业人士齐聚一堂,一起分享了解肿瘤学的最新进展,并将科学转化为更好的癌症患者护理。ESMO2021为转化研究、呈现实践变化数据和多学科讨论的卓越全球平台。ESMO2021年大会由一个300多名国际专家组成的委员会制定,内容涵盖从基础研究到癌症免疫治疗的最新发现,从肿瘤护理到姑息治疗,从罕见癌症到药物批准等等。

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根据在2021年ESMO大会上公布的抗体-药物偶联物的首项随机研究DESTINY-Breast03(NCT03529110)的数据,Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(Enhertu)证明了与标准治疗 trastuzumab emtansine(T-DM1;Kadcyla)相比,在既往接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)取得具有临床意义和统计学意义的改善。

接受trastuzumab deruxtecan治疗的患者未达到的中位PFS(95%CI,18.5-无法估计[NE]),T-DM1治疗患者的中位PFS为6.8个月(95%CI,5.6-8.2)(HR,0.28;95%CI,0.22-0.37;P=7.8×10-22)。在trastuzumab deruxtecan组的261例患者中,12个月PFS率为75.8%(95%CI,69.8%-80.7%),而T-DM1组263例患者的12个月PFS率为34.1%(95%CI,27.7%-40.5%)。

“这些数据支持trastuzumab deruxtecan成为HER2阳性转移性乳腺癌二线标准治疗,” 西班牙universitéario Ramón yCajal医院的乳腺癌和妇科肿瘤主任Javier Cortés博士说。

关于PFS的Kaplan-Meier曲线,Cortés表示,“从治疗后首次评估时开始,生存曲线出现明显的早期分离,并持续整个过程。”

在对摘要的讨论中,纪念斯隆凯特琳癌症中心的Shanu Modi博士提到早期分离,并表示“如果DESTINY-Breast01的瀑布图是戏剧性的,我认为DESTINY-Breast03的PFS曲线是令人吃惊的,风险比为0.28,P值为10-22。”

两组的中位总生存期(OS)均为NE(HR,0.56;95%CI,0.36-0.86;P=0.007172)。12个月OS率。分别为94.1%(95%CI,90.3%-96.4%)和85.9%(95%CI,80.9%-89.7%)。

OS数据未超过预先规定的P<0.000265边界;然而,Cortés指出,这可能是由于OS数据的随访不成熟。分析时,研究者观察到每组的事件相对较少(trastuzumab deruxtecan组和T-DM1组分别为33例和53例)。

DESTINY-Breast03将524例既往接受过trastuzumab和紫杉烷治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者随机分配至接受trastuzumab deruxtecan 5.4 mg/kg每3周一次或T-DM1 3.6 mg/kg每3周一次治疗。病情稳定、接受治疗中的脑转移患者符合入组资格。

主要终点是盲态独立中心审查评估的PFS。关键次要终点是总生存期,其他次要终点包括BICR和研究者评估的客观缓解率(ORR)、BICR评估的缓解持续时间、研究者评估的PFS和安全性。

分析的分层因素包括激素受体状态、pertuzumab (Perjeta)既往治疗和内脏疾病史。trastuzumab deruxtecan组和T-DM1组的中位随访时间分别为16.2个月和15.3个月。

治疗组间的基线特征分布均衡:50.2%vs 51%的患者激素受体阳性,23.8%vs 19.8%的患者有脑转移,70.5%vs 70.3%的患者有内脏转移。中位年龄分别为54.3岁(27.9-83.1)和54.2岁(20.2-83)。

入组研究的患者中,近一半在转移性背景下仅接受过1线既往治疗(分别为49.8%vs 46.8%)。trastuzumab deruxtecan组和T-DM1组接受2种既往治疗的患者百分比分别为21.5%和24.7%。值得注意的是,两组均纳入了少数既往接受过≥5线治疗的患者(分别为8.8%vs 6.8%)。

在trastuzumab deruxtecan组中,62.1%的患者既往接受过pertuzumab 治疗,16.1%的患者接受过另一种抗HER2酪氨酸激酶抑制剂治疗;T-DM1组的发生率分别为60.1%和13.7%。

中期PFS分析的数据截止日期为2021年5月21日。值得注意的是,2021年7月30日,独立药物监查委员会建议研究者对研究揭盲。

“在该分析时,超过50%的患者仍在使用trastuzumab deruxtecan[n=132],而T-DM1组为18%[n=47],”Cortés说。

研究者评估的PFS分析显示,trastuzumab deruxtecan组和T-DM1组的中位PFS分别为25.1个月(95%CI,22.1-NE)和7.2个月(95%CI,6.8-8.3)(HR,0.26;95%CI,0.20-0.35;P = 6.5 × 10-24)。12个月PFS率分别为76.3%(95%CI,70.4%-81.2%)和34.9%(95%CI,28.8%-41.2%)。

“trastuzumab deruxtecan在所有预先指定的亚组中均有更好的疗效,包括激素受体状态、既往pertuzumab治疗、是否存在内脏疾病、既往治疗线数和是否存在脑转移,”Cortés说。

在讨论中,Modi提请注意经治和稳定脑转移患者的PFS数据,trastuzumab deruxtecan组(n=62)的中位PFS是T-DM1组(n=52)的近3倍。T-DM1组的中位PFS为15.0个月(95%CI,12.6-22.2),T-DM1组为5.7个月(95%CI,2.9-7.1)(HR,0.3796;95%CI,0.2267-0.6357)。Modi说:“这是一个非常具有临床意义的差异。”

ORR和最佳总体缓解数据也支持trastuzumab deruxtecan。具体而言,trastuzumab deruxtecan组和T-DM1组的确认ORR分别为79.7%(95%CI,74.3%-84.4%)和34.2%(95%CI,28.5%-40.3%)(P<0.0001)。

在trastuzumab deruxtecan组的缓解者中,16.1%达到完全缓解(CR),63.6%达到部分缓解(PR)。在T-DM1组缓解者中,8.7%达到CR,25.5%达到PR。分别有16.9%和42.6%的患者报告疾病稳定。trastuzumab deruxtecan和T-DM1的疾病控制率(CR + PR + 疾病稳定)分别为96.6%和76.8%。

Modi指出,在3期CLEOPATRA研究(NCT00567190)的结果中,trastuzumab deruxtecan的ORR与一线治疗pertuzumab/trastuzumab/多西他赛(80.2%)相当。令人兴奋的是,16%的trastuzumab deruxtecan治疗患者获得了CR。我们在CLEOPATRA中记得该数字为5.5%,因此有兴趣推测我们是否会在trastuzumab deruxtecan组中观察到更大比例的长期疾病缓解患者。

在安全性方面,trastuzumab deruxtecan组和T-DM1组3/4级药物相关治疗中出现的不良反应(TEAE)的发生率分别为45.5%和39.8%。该差异扩展至严重药物相关TEAE(分别为10.9%vs 6.1%)、导致停药的药物相关TEAE(21.4%vs 12.6%)和导致剂量降低的药物相关TEAE(21.4%vs 12.6%)的发生率。

接受trastuzumab deruxtecan和T-DM1患者的中位治疗持续时间分别为14.3个月(0.7-29.8)和6.8个月(0.7-25.1)。

导致trastuzumab deruxtecan停药的最常见TEAE为间质性肺疾病(ILD)/非感染性肺炎(8.2%);导致T-DM1停药的最常见TEAE为血小板减少症(2.7%)。

trastuzumab deruxtecan组与剂量降低相关的TRAE为恶心(6.2%)和中性粒细胞减少症(3.5%),T-DM1组为血小板减少症(4.2%)、丙氨酸氨基转移酶(2.7%)和天门冬氨酸氨基转移酶升高(2.7%)。

两组均未发生药物相关死亡。

大多数药物相关TEAE为胃肠道或血液学反应。trastuzumab deruxtecan组最常见的≥3级TRAE为中性粒细胞减少症(19.1%)、血小板减少症(7.0%)、恶心(6.6%)、白细胞减少症(6.6%)和贫血(5.8%)。对于T-DM1,最常见的≥3级TEAE为血小板减少症(24.9%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(5.0%)、丙氨酸氨基转移酶升高(4.6%)和贫血(4.2%)。

Modi说:“如果疗效令人印象深刻,我可以说DESTINY-Breast 03的安全性数据是令人放心的。在这项试验中没有发现意外的安全性信号。考虑到T-DM1为抗体-药物偶联物安全性设定了很高的标准,我认为这是其巨大的优势之一。”

ILD发生率降低令人鼓舞

Modi表示,在因TEAE终止治疗方面,预计trastuzumab deruxtecan会产生肺毒性。肺毒性是该试验的一个高度关注的结果,T-DM1低级别ILD的发生率约为2%。相比之下,trastuzumab deruxtecan的风险为10.5%,是T-DM1的5倍,但低于DESTINY-Breast01[NCT03248492]。”

最重要的是,没有观察到4级或5级ILD/肺炎反应,与DESTINY-Breast01有重大差异,释除了一个主要的顾虑。

关于为什么在DESTINY-Breast03中观察到较少的肺毒性,可能是因为该试验纳入的患者人群接受的既往治疗较少,因此暴露于很少的癌症治疗毒性,以及更严格的患者选择;然而,Modi说,这一解释目前只是一个假设。

Modi说:“当然,人们对ILD也有了更多的认识。目前已经开展了大量针对如何预防和处理trastuzumab deruxtecan肺毒性的教育活动。如果我们观察ILD的发生率,直至2019年实施更新的管理指南之前,其发生率基本一致,之后便逐渐开始下降。”

具体而言,Modi提供的汇总数据表明,任何级别ILD随时间的发生率为24.3%(n=18/74)(2016年)、19.6%(n=33/168)(2017年)和15.3%(n=87/569)(2017年)。2018年;15.6%(n=28/179);2020年为6.9%(n=11/160)。

基于对trastuzumab deruxtecan的了解,Cortés和Modi均表示,trastuzumab deruxtecan的疗效无与伦比,且肺毒性风险降低,支持其用于二线治疗。

Trastuzumab deruxtecan获批用于治疗既往接受过≥2线抗HER2转移性治疗的不可切除、转移性HER2阳性乳腺癌患者。

根据在2021年ESMO大会上展示的1/2期KRYSTAL-1(NCT03785249)试验的结果,Adagrasib(MRTX849)单药或联合西妥昔单抗(Erbitux)在既往接受过大量治疗的KRAS G12C突变结直肠癌(CRC)患者中产生了令人鼓舞的抗肿瘤活性和安全性。

KRSTYAL-1是一项多队列1/2期研究,评价了KRAS G12C抑制剂adagrasib,这是一种试验性药物,可逆或不可逆选择性地结合KRAS G12C,使其处于非活性状态。KRAS G12C是西妥昔单抗无效的预测因子,这些突变发生在3%-4%的CRC患者中。因此,根据北卡罗来纳大学医学院Jared Weiss博士在ESMO展示KRSTYAL-1的初步数据,研究人员假设,adagrasib联合西妥昔单抗将增强对KRAS G12C的抑制作用,并克服耐药机制以改善临床结果。

Weiss说:“维持adagrasib的血药浓度持续高于目标阈值能够在整个给药间隔内抑制KRAS依赖性信号传导,并使抗肿瘤活性最大化。”

截至2021年5月25日的随访,46例既往接受过中位3线治疗的患者接受了adagrasib单药治疗,研究人员观察到缓解率为22%,疾病控制率(DCR)为87%。在2021年7月9日的进一步随访中,32例患者仍在接受adagrasib和西妥昔单抗联合治疗,缓解率为43%,但DCR为100%。

研究的总体缓解数据尚不成熟,无法确定缓解持续时间(DOR)和无进展生存期(PFS)的有意义分析。然而,在研究的单药治疗组中观察到的DOR为4.2个月,PFS为5.6个月。未达到联合治疗组的数据。

Weiss说:“我们寻找并没有看到共突变状态和疗效之间有任何关联。泳池分布图显示中位至缓解时间为1.4个月(也称为首次评估),中位DOR为4.2个月,在分析时,40%的患者仍在接受治疗。”

多队列研究观察了adagrasib在非小细胞肺癌和CRC患者中的使用。对于CRC患者,在研究的1/2期给予adagrasib单药治疗600 mg,每日两次。相比之下,试验1b期部分联合治疗组患者接受adagrasib 600 mg每日两次 + 西妥昔单抗400 mg/m2,随后接受250 mg/m2每周一次或500 mg/m2每周两次。试验终点包括安全性、药代动力学和临床活性。

安全性数据显示,单药治疗组91%的患者发生任何级别的治疗相关不良反应(TRAE),但30%的患者发生3级和4级TRAE,未观察到5级反应。在联合治疗组中,100%的患者发生了任何类型的TRAE,16%的患者发生了3/4级反应。单药治疗组中最常见的TRAE为腹泻和恶心,分别为63%和57%。这些都是联合治疗组中最常见的TRAE,联合治疗组中50%的患者也发生呕吐。加用化疗后,44%的患者出现皮疹,38%出现皮肤干燥。

Weiss在讨论该治疗的未来研究时说:“Adagrasib作为单药治疗和联合治疗是可以耐受的,并且具有可管理的安全性。在KRAS G12C突变结直肠癌患者的3期试验中,研究者正在二线治疗中评价Adagrasib+西妥昔单抗。”

根据在2021年ESMO大会期间主席研讨会公布的3期KEYNOTE-826试验(NCT036355667)的第一次中期分析数据,在化疗加或不加bevacizumab(Avastin)的基础上联合pembrolizumab(Keytruda)可显著改善持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的生存期和缓解率。

在PD-L1联合阳性评分(CPS)≥1的患者亚组中,研究组和对照组的中位无进展生存期(PFS)分别为10.4个月(95%CI,9.7-12.3)和8.2个月(95%CI,6.3-8.5)(HR,0.62;95%CI,0.50-0.77;P<0.001)。在该组中,研究组在数据截止时未达到(NR)中位总生存期(OS)(95%CI,19.8-NR),对照组为16.3个月(95%CI,14.5-19.4)(HR,0.64;95%CI,0.50-0.81;P<0.001)。

在所有到访者人群中,研究组的中位PFS为10.4个月(95%CI,9.1-12.1),对照组为8.2个月(95%CI,6.4-8.4)(HR,0.65;95%CI,0.53-0.79;P < .001)。该人群中,pembrolizumab组的中位OS为24.4个月(19.2-NR),安慰剂组为16.5个月(95%CI,14.5-19.4)(HR,0.67;95%CI,0.54-0.84;P<0.001)。

在PD-L1 CPS≥10的患者组中,pembrolizumab+化疗联合或不联合bevacizumab治疗组的中位PFS为10.4个月(95%CI,8.9-15.1),化疗联合或不联合bevacizumab治疗组为8.1个月(95%CI,6.2-8.8)(HR,0.58;95%CI,0.44-0.77;P<0.001)。研究组的中位OS也为NR(95%CI,19.1-NR),对照组为16.4个月(95%CI,14.0-25.0)(HR,0.61;95%CI,0.44-0.84;P=0.001)。

“在化疗联合或不联合bevacizumab的基础上加用pembrolizumab,可使持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的PFS和OS产生具有统计学意义和临床意义的改善。在所有主要分析人群中均观察到显著获益,且在方案规定的亚组中基本一致,”主要研究者、欧洲肿瘤研究所妇科肿瘤学部主任Nicoletta Colombo博士在研究结果报告中说。“总体而言,KEYNOTE-826的数据表明,pembrolizumab+铂类药物化疗联合或不联合bevacizumab可能是这些患者的新的一线标准治疗。”

铂类药物化疗已作为持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的标准治疗,首选方案为铂类药物、紫杉醇和bevacizumab。尽管PD-1抑制剂,如pembrolizumab和cemiplimab(Libtayo)之前已在既往接受过治疗的宫颈癌患者中证明了疗效,但尚无数据表明在化疗联合或不联合bevacizumab的基础上加用PD-L1抑制剂是否会改善结局。

为此,研究者启动了双盲KEYNOTE-826试验,该试验入组了不适合根治性治疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者。

合格患者的ECOG体能状态评分需为0或1分且既往未接受过全身化疗。然而,允许既往接受过放疗和放化疗。

共有617例受试者以1:1的比例随机接受pembrolizumab200 mg静脉(IV)给药,每3周一次,持续35个周期,加紫杉醇和顺铂或卡铂,每3周一次,持续6个周期,联合或不联合bevacizumab15 mg/kg IV给药,每3周一次(n=308),或安慰剂+化疗,联合或不联合bevacizumab,剂量和给药方案相同(n=309)。

分层因素包括诊断时的转移性疾病(是vs否)、PD-L1 CPS(< 1 vs 1至 < 10 vs≥10)和计划使用bevacizumab(是vs否)。

研究的双重主要终点是研究者根据RECIST v1.1标准评估的OS和PFS;关键次要终点包括总缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、12个月PFS和安全性。使用EuroQoL EQ-5D-5L视觉模拟量表(VAS)评分评价患者报告结果(PRO),并作为探索性终点。

在3个患者人群中序贯评价了加用pembrolizumab的PFS和OS获益:PD-L1 CPS为1或更高的患者、所有患者和PD-L1 CPS为10或更高的患者。在6个主要假设和所有计划分析中,总体α控制在单侧2.5%。统计分析计划允许在最终分析前进行2次期中分析。

计划在PD-L1 CPS≥1的患者人群中报告约370例疾病进展或死亡事件时进行首次期中分析。当时,所有主要假设都要检验,Colombo指出。

截至数据截止日期2021年5月3日,试验组307例患者和对照组309例患者接受了治疗。

Colombo说:“中位随访时间几乎为3年,pembrolizumab组仍在接受或已完成研究治疗的患者大约是对照组的2倍。2 个治疗组之间的所有患者和 PD-L1 CPS 亚组的基线特征得到了很好的平衡。”

在所有来访者人群中,两组之间的中位年龄为50.5岁(22-82岁)。此外,43.3%的患者ECOG体能状态为1,72.3%的患者患有鳞状细胞疾病,48.3%的患者既往接受过放化疗或放疗。

在初次诊断时,30.8%的患者患有IVB期疾病,19.8%的患者在进入研究时患有转移性疾病。关于PD-L1状态,51.4%的患者CPS为10或更高,37.4%的患者CPS为1-10,11.2%的患者CPS小于1。研究期间63.1%的患者使用bevacizumab。

会议期间报告的其他数据显示,在PD-L1 CPS为1或更高的患者亚组中,研究组和对照组的12个月PFS率分别为45.5%(95%CI,39.2%-51.5%)和34.1%(95%CI,28.3%-40.0%)。在所有到访者人群中,这些比率分别为44.7%(95%CI,38.8%-50.4%)和33.5%(95%CI,28.0%-39.1%)。最后,在PD-L1 CPS≥10的患者亚组中,这些比率分别为44.6%(95%CI,36.3%-52.5%)和33.5%(95%CI,25.9%-41.2%)。

“在方案规定的亚组中,加用pembrolizumab的获益基本一致,所有HR均支持pembrolizumab组,所有95%CI重叠,”Colombo说。

在所有方案规定的亚组中,加用pembrolizumab的OS获益基本一致。值得注意的是,HR支持在两个bevacizumab亚组中添加pembrolizumab,表明无论患者是否可以接受bevacizumab,在化疗的基础上添加免疫疗法均提供获益。

“pembrolizumab组观察到的相对OS获益似乎随PD-L1表达增加而增加,PD-L1阴性人群的HR为1.00,”Colombo补充道。“但是,考虑到该亚组的样本量相对较小和总体研究设计,无法得出关于pembrolizumab+化疗联合或不联合bevacizumab治疗PD-L1阴性肿瘤患者疗效的稳健结论。”

在3个主要分析人群中,与安慰剂+化疗联合或不联合bevacizumab相比,在化疗联合或不联合bevacizumab的基础上加用pembrolizumab也改善了ORR。

在PD-L1 CPS为1或更高的患者亚组中,研究组的ORR为68.1%(95%CI,62.2%-73.6%),对照组为50.2%(95%CI,44.1%-56.2%),中位缓解持续时间(DOR)分别为18.0个月(1.3+至24.2 +)和10.4个月(1.5+至22.0 +)。

在所有到访者人群中,ORR分别为65.9%(95%CI,60.3%-71.2%)和50.8%(95%CI,45.1%-56.5%),中位DOR与PD-L1 CPS≥1亚组报告的相同。最后,在PD-L1 CPS≥10的患者组中,ORR分别为69.6%(95%CI,61.8%-76.7%)和49.1%(95%CI,41.1%-57.1%),中位DOR分别为21.1个月(1.3+至24.2 +)和9.4个月(2.1+至21.5 +)。

研究者在整个试验治疗期间采集患者的PRO信息。pembrolizumab组至EQ-5D-5L VAS评分恶化的时间有所改善,HR为0.75(95%CI,0.58-0.97)。研究组未达到至恶化的中位时间,对照组为7.7个月。

Pembrolizumab方案的安全性特征可管理。含免疫治疗组的全因和治疗相关≥3级或严重不良反应(AE)的发生率在数值上均更高,但与接受安慰剂的患者相比,接受pembrolizumab的患者通常接受治疗的时间更长。

“pembrolizumab组大约三分之一的患者因为AE中止任何治疗成分,” Colombo说。“治疗组中导致死亡的AE发生率相似。正如预期,pembrolizumab组免疫相关AE的发生率更高。”

研究组和对照组报告的最常见全因AE包括贫血(分别为61.2%vs 53.4%)、脱发(56.4%vs 57.9%)、恶心(39.7%vs 43.7%)、腹泻(35.5%vs 29.8%)和疲乏(28.7%vs 27.2%)。最常见的免疫介导AE为甲状腺功能减退症(18.2%vs 9.1%)和甲状腺功能亢进症(7.5%vs 2.9%)。

2021 ASCO Direct™ China 第四期“晚期乳腺癌治疗”的会议主席、美国加州大学旧金山分校的Hope S. Rugo教授,讨论了 3期KEYNOTE-355试验(NCT02819518)报告中的帕博利珠单抗(Keytruda)联合化疗一线治疗转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者的总生存期(OS)数据。

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中,OS显著改善。从16.1个月到23个月,风险比为0.73,差异几乎是7个月,或者说相对改善了27%,P值为0.0093。

在对 18 个月和 24 个月数据的里程碑式分析中,考虑到对照组的中位OS为16个月,差异是令人信服的。Rugo总结道,在24个月时,对照组有34%的患者存活,帕博利珠单抗组CPS≥10的患者有48.2%存活。