世易医学汇丨2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会专刊 第三天

                                                           2021欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会

2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会-虚拟会议于2021年9月16-21日举行,会议由欧洲肿瘤内科学会(ESMO)主办,欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO大会)是欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议,每年都有超过30,000名专业人士参加会议;来自世界各地的临床医生、研究人员、患者倡导者、记者和制药业人士齐聚一堂,一起分享了解肿瘤学的最新进展,并将科学转化为更好的癌症患者护理。ESMO2021为转化研究、呈现实践变化数据和多学科讨论的卓越全球平台。ESMO2021年大会由一个300多名国际专家组成的委员会制定,内容涵盖从基础研究到癌症免疫治疗的最新发现,从肿瘤护理到姑息治疗,从罕见癌症到药物批准等等。

                         

                        

                        

                        

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根据在2021年ESMO大会上公布的2期DESTINY-Lung01试验(NCT03505710)中一个已经完成入组的队列的主要结果,Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(Enhertu)在既往接受过治疗的HER2突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中显示出强大而持久的抗肿瘤活性。

在一个HER2突变NSCLC患者队列(n=91)中,独立中心审查(ICR)确认的客观缓解率(ORR)为54.9%(95%CI,44.2%-65.4%),包括1.1%(n=1)的完全缓解率和53.8%(n=49)的部分缓解率。34例患者(37.4%)达到疾病稳定,3例(3.3%)疾病进展,4例(4.4%)患者不可评价。

主要研究者、Bobst International Center中国和亚太地区医师大使、Memorial Sloan Kettering Cancer Center胸腔肿瘤科Bob T. Li教授在演讲中说,在中位随访13.1个月(0.7-29.1)时,中位无进展生存期(PFS)为8.2个月(95%CI,6.0-11.9),中位总生存期(OS)为17.8个月(95%CI,13.8-22.1)。相关数据同时发表在《New England Journal of Medicine》上。

Li说:“研究在各亚组中均观察到疗效,包括中枢神经系统转移稳定的患者。DESTINY-Lung01提供了令人信服的证据,证明trastuzumab deruxtecan在二线治疗中具有积极的获益/风险平衡,并支持将其确立为潜在的新治疗标准。”

HER2突变约占非鳞状NSCLC的3%,常见于年龄稍小、女性和从不吸烟者中。该亚型也与不良预后和脑转移发生率增加相关。

HER2突变NSCLC患者存在高度未满足的医疗需求。HER2突变状态未得到常规检测,因而这些患者通常接受标准化疗和/或免疫治疗。

Trastuzumab deruxtecan是一种HER2抗体偶联药物(ADC),目前已获得FDA突破性疗法认定,用于治疗携带HER2突变且在铂类药物治疗期间或治疗后发生疾病进展的转移性NSCLC患者。

在DESTINY-Lung01试验中,研究者评估了trastuzumab deruxtecan在标准治疗后复发或难治的HER2突变NSCLC患者中的疗效和安全性。

数据截止日期为2019年11月25日的DESTINY-Lung01中期分析的早期结果证实了trastuzumab deruxtecan在该患者人群中的活性。在2021 ESMO大会上展示的数据包括HER2突变NSCLC患者完全入组队列的主要分析结果。

多中心、国际、2队列DESTINY-Lung01试验入组了标准治疗后复发或难治的不可切除或转移性非鳞状NSCLC患者。队列2患者还必须有根据RECIST v1.1标准可测量的疾病、基线时无症状的中枢神经系统(CNS)转移、ECOG体能状态为0或1和当地单位报告的HER2突变。

研究队列1(n=49)包括HER2过表达(免疫组化IHC 3 + 或IHC 2 +)患者;此处,trastuzumab deruxtecan给药剂量为6.4 mg/kg,每3周一次。在队列1a中,ADC的给药剂量为5.4 mg/kg,每3周一次(n=41)。

队列2(n=42)由HER2突变NSCLC患者组成,每3周一次接受6.4 mg/kg trastuzumab deruxtecan给药。由于ADC的抗癌活性令人鼓舞,该队列扩展至纳入另外49例患者。

主要终点为ICR确认的ORR;次要结局指标包括缓解持续时间(DOR)、PFS、OS、疾病控制率(DCR)和安全性。疗效的预测生物标志物作为探索性终点。

在数据截止日期2021年5月3日时,入组了91例HER2突变NSCLC患者,15例患者(16.5%)继续接受研究治疗。退出试验的76例患者(83.5%),主要是因为疾病进展(37.4%)和不良反应(AE;29.7%)。

Li解释说,在探索性分析中进行了治疗前的活检,用于随后的回顾性中心确认。

中位年龄为60.0岁(29.0-88.0),65.9%的患者为女性,包括亚洲人(34.1%)、白人(44.0%)、黑人(1.1%)或其他(20.9%)。患者也来自亚洲(25.3%)、欧洲(36.3%)或北美(38.5%)。大多数患者(74.7%)的ECOG体能状态为1,HER2激酶结构域突变(93.4%)。共有36.3%的患者基线时存在无症状的CNS转移,超过一半(57.1%)的患者从不吸烟,22%的患者既往有肺切除史。

除1例患者外,所有患者(98.9%)既往均接受过全身治疗,中位既往治疗线数为2(0-7),包括铂类药物治疗(94.5%)、抗PD-1/PD-L1治疗(65.9%)、铂类药物和PD-1/PD-L1抑制(62.6%)、多西他赛(19.8%)和HER2 TKI(14.3%)。

进一步的研究结果显示,在85例经中心确认的RECIST可测量疾病的患者中,在HER2突变亚型中观察到缓解,包括外显子20、外显子19和外显子8,同样在未检测到HER2表达或HER2基因扩增的患者中也观察到缓解。在既往接受过HER2-TKI的患者中也报告了缓解。

在各亚组中均观察到trastuzumab deruxtecan的疗效,包括HER2激酶结构域突变亚组(57.6%;95%CI,46.5%-68.3%)、既往铂类药物治疗亚组(53.5%;95%CI,42.4%-64.3%)、铂类药物治疗 + PD-1/PD-L1抑制亚组(64.9%;95%CI,51.1%-77.1%)以及基线时无症状CNS转移亚组(54.5%;95%CI,36.4%-71.9%)和无转移亚组(55.2%;95%CI,41.5%-68.3%)。

其他数据显示,在中位随访13.1个月时,DCR为92.3%(95%CI,84.8%-96.9%),中位DOR为9.3个月(95%CI,5.7-14.7)。

本研究的安全性结果与trastuzumab deruxtecan的既往数据一致。中位治疗持续时间为6.9个月(0.7-26.4),96.7%的患者发生任何药物相关的治疗中出现的AE(TEAE);≥3级TEAE的发生率为46.2%。共有19.8%的患者发生严重治疗相关TEAE。

与剂量减少相关的最常见治疗相关TEAE(34.1%)为恶心(11.1%)和疲乏(8.8%)。此外,与停药相关的最常见治疗相关TEAE(25.3%)是研究者报告的非感染性肺炎(13.2%)和间质性肺疾病(ILD;5.5%)。2例患者死于TEAE。

所有患者中发生率≥20%的所有级别和≥3级治疗相关AE与化疗相似,Li说,这些AE包括恶心(分别为72.5%和8.8%)、疲乏(52.7%和6.6%)、脱发(46.2%和0%)、呕吐(39.6%和3.3%)、中性粒细胞减少症(35.2%和18.7%)、贫血(33.0%和9.9%)、腹泻(31.9%和3.3%)、食欲减退(29.7%和0%)、白细胞减少症(23.1%和4.4%)和便秘(22.0%和0%)。

“大多数患者通过支持治疗得到良好控制;这忠实反映了化疗的毒性特征,提示trastuzumab deruxtecan的细胞毒性有效成分的影响。”Li补充道。

试验中对判定的治疗相关ILD和肺炎进行了仔细分析,26.4%(n=24)的患者发生了事件,也是其中2例患者死亡的原因。2例死亡患者均有肺叶切除术或部分肺叶切除术史,且既往均接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。

至首次报告治疗相关ILD/肺炎的中位时间为141天(14-462天),该AE的中位持续时间为43天(95%CI:24-94)。四分之三的判定药物相关ILD/非感染性肺炎事件为1/2级。

尽管24例ILD/肺炎患者中有21例接受了至少1剂糖皮质激素,但并非所有糖皮质激素治疗均按照ILD/肺炎管理指南给药。13例(54%)研究者报告的病例在数据截止时已完全消退。

“ILD和肺炎仍然是一个重要的确定风险,”Li说。“如本研究所示,有效的早期检测和管理对于预防高级别ILD和肺炎至关重要。”

为进一步优化trastuzumab deruxtecan在该患者人群中的给药方案,研究者正在2期DESTINY-Lung02试验(NCT04644237)中评价5.4 kg/mg剂量。

根据在2021 ESMO虚拟大会上公布的最新研究结果,卡博替尼在围手术期治疗低中风险转移性肾细胞癌(mRCC)患者产生了缓解。

对全身治疗疗效良好的患者被认为是肾细胞减灭术(CN)的理想候选者。在一线和二线治疗中,卡博替尼可能对低、中风险mRCC患者有益

CABOPRE试验招募ECOG体力状态为0或1的mRCC患者。主要终点是第12周CN手术前的总缓解率(ORR)。次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、安全性和耐受性。探索性终点是生物标志物的分子和病理变化。

2018年12月至2020年12月期间,西班牙4家大学医院共入组18例患者。纳入的患者年龄≥18岁,适合CN手术,有可测量的疾病,器官功能良好,既往未接受过mRCC治疗。

研究期间,所有患者均接受卡博替尼60 mg/天治疗12周。在CN前至少28天停止卡博替尼治疗,并在伤口充分愈合后重新开始治疗。

纳入患者的中位年龄为56.5岁(49.0-63.0),66.6%为男性,66.6%的体能状态为1。大多数(77.7%)为中等风险。平均原发肿瘤大小为96 mm,100%有透明细胞组织学。在16例可评价患者中,对其中11例进行了CN。

中位PFS为12.7个月,12个月PFS率为56%。根据Kaplan-Meier曲线,12个月OS率为70%。终点分析共纳入15例患者,第12周ORR为26.7%(95%置信区间)。3例患者的缓解不可评价。在26.7%的患者中观察到部分缓解,在66.7%的患者中观察到疾病稳定,在6.7%的患者中观察到疾病进展。

卡博替尼治疗后,61个患者的不同表达水平的miRNA被正确归类。使用Nanostring miRNA表达组V3进行miRNA检测。研究者认为,动态生物标志物可能是治疗评估的关键。

对所有18例患者进行安全性评价。常见的所有级别不良反应(AE)包括乏力(67%)、高血压(55%)、腹泻(55%)、粘膜炎(39%)、高氧血症(33%)、手足综合征(22%)、发声困难(16%)、甲状腺功能减退症(16%)。仅报告了1例3/4级乏力。

   

根据在2021年ESMO大会上公布的条件生存分析的结果,在晚期肾细胞癌(RCC)患者中,nivolumab(Opdivo)联合ipilimumab(Yervoy)的疗效结果优于舒尼替尼(Sutent)。

1096例晚期RCC患者以1:1的比例随机接受nivolumab联合ipilimumab或舒尼替尼治疗。在5年随访时,接受nivolumab联合ipilimumab治疗的547例患者中,有6%继续治疗,而接受舒尼替尼治疗的535例患者中有2%继续治疗。此外,nivolumab+ipilimumab组和舒尼替尼组的中位治疗持续时间分别为7.9(2.1-21.8)个月和7.8(3.5-19.6)个月,接受nivolumab+ipilimumab治疗的意向治疗(ITT)人群中分别有55%和68%的患者接受后续全身治疗。

“中位随访67.7个月后,对有条件的生存结果进行事后分析,有条件的生存定义为患者存活、无进展或在年度标志性事件后缓解持续2年的概率,”主要研究者、纪念斯隆凯特琳癌症中心Robert J. Motzer教授在其ESMO报告中说道。

ITT人群的疗效显示nivolumab+ipilimumab组的OS更优,风险比(HR)为0.72。nivolumab联合ipilimumab与舒尼替尼的5年无进展生存期(PFS)概率分别为30%与14%。在中等/低风险(I/P)人群中也观察到该结局,联合治疗组和单药治疗组分别为31%和11%,在有利风险(FAV)人群中也观察到该结局,分别为26%和21%。

在ITT人群中观察到nivolumab+ipilimumab与舒尼替尼的总缓解率(ORR)相似,分别为39%(95%CI,35%-44%)与32%(95%CI,29%-37%),在I/P患者中分别为42%(95%CI,37%-47%)与27%(95%CI,23%-31%)。在FAV患者人群中,nivolumab+ipilimumab的ORR为30%(95%CI,22%-38%),舒尼替尼为52%(95%CI,43%-61%)。无论风险如何,nivolumab联合ipilimumab治疗组达到完全缓解(CR)的患者比例也高于舒尼替尼组。在ITT人群中,nivolumab+ipilimumab组和舒尼替尼组的ORR分别为12%和3%,相比之下,I/P组分别为11%和2%,FAV人群分别为13%和6%。

nivolumab+ipilimumab组9.6%的患者达到CR且未出现进展,舒尼替尼组2.4%的患者发生进展。在所有的3个患者人群中,nivolumab联合ipilimumab的中位缓解持续时间也更长,在所有风险组中,nivolumab联合ipilimumab治疗有更多患者持续缓解(ITT,63%vs 50%;I/P,64%vs 50%;FAV,59%vs 52%)。

在有条件的生存分析中,所有患者人群从治疗随机化开始,到3年后分析时再继续存活2年的患者概率增加。

在ITT人群中,生存概率从71%增加至81%,在I/P人群中从66%增加至79%,但对于FAV人群,概率保持在85%。联合治疗组所有患者的条件性OS也高于在3年时间点的分析,无论其风险类别如何(ITT,81%vs 72%;I/P,79%vs 72%;FAV,85%vs 72%)。在ITT患者人群中,保持无进展的概率增加较多,为37%-89%,I/P患者的增加较多,为36%-90%,FAV患者保持无进展的概率增加最少,为38%-85%。

Motzer总结说:“在所有临床亚组中,nivolumab联合ipilimumab在完全缓解患者中的条件OS估计值始终较高,并从随机化开始至第3年持续改善。安全性特征[nivolumab联合ipilimumab]与既往报告一致,健康相关生活质量比较更好。”

芝加哥大学医学部医学、血液学和肿瘤学Marina Garassino教授讨论了MET外显子14(METex14)跳变的非小细胞肺癌(NSCLC)的2期VISION试验(NCT02864992)的亚组分析结果。

VISION试验评价了tepotinib(Tepmetko)在晚期或转移性METex14突变NSCLC患者中的疗效。在2021年ESMO大会上展示的该研究的亚组分析的结果表明,年龄大于75岁的患者对tepotinib产生了稳健的反应和持久的临床活性。Garassino补充说,这种疗效与在年轻患者中观察到的相似。

总体而言,75岁以下患者的客观缓解率为52.2%,75岁以上患者的客观缓解率为44.9%。此外,置信区间重叠,表明tepotinib是METex14突变的NSCLC老年患者的有效治疗选择。

美国肿瘤学研究所妇科项目组医学主任、美国亚利桑那大学妇科肿瘤学家Bradley J. Monk教授讨论了3期KEYNOTE-826试验(NCT03635567)中所报告的pembrolizumab(Keytruda)联合化疗治疗复发性或转移性宫颈癌患者的结局。

KEYNOTE-826通过在标准治疗——贝伐珠单抗(Avastin)联合化疗基础上加用pembrolizumab,发展了新的宫颈癌一线治疗模式。该研究入组了617例患者,并在第一次中期分析时达到了所有治疗终点。

本研究中对照组患者(贝伐珠单抗单药)的缓解率与既往研究中观察到的相似,约为48%-50%,而加用pembrolizumab使缓解率提高到66%。虽然这些数据令人振奋,但我们的目标是肿瘤控制。无进展生存期的风险比为0.65。

这项研究中最重要的是生存期和耐受性,没有观察到新的安全性信号。结果显示更多的肿瘤缩小、更长的肿瘤控制、更长的生存期和更好的患者报告结果,这以一种有意义的方式改变了治疗标准。研究组的中位总生存期尚未达到,2年时,仍有超过33%的患者存活。Monk总结说,这种治疗方案将可能获得全球监管批准和进入广泛地区的报销目录。