世易医学汇丨2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会专刊第二天

请2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会-虚拟会议于2021年9月16-21日举行,会议由欧洲肿瘤内科学会(ESMO)主办,欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO大会)是欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议,每年都有超过30,000名专业人士参加会议;来自世界各地的临床医生、研究人员、患者倡导者、记者和制药业人士齐聚一堂,一起分享了解肿瘤学的最新进展,并将科学转化为更好的癌症患者护理。ESMO2021为转化研究、呈现实践变化数据和多学科讨论的卓越全球平台。ESMO2021年大会由一个300多名国际专家组成的委员会制定,内容涵盖从基础研究到癌症免疫治疗的最新发现,从肿瘤护理到姑息治疗,从罕见癌症到药物批准等等。

         

2021年ESMO会议上展示的一项3期JUPITER06研究(NCT03829969)的期中分析数据显示,无论PD-L1表达如何,在铂类药物化疗基础上加用特瑞普利单抗均可显著改善晚期或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)患者的生存结局。

与安慰剂相比,特瑞普利单抗联合化疗使进展风险降低了42%(HR,0.58;95%CI,0.461-0.738;P < .00001)。具体而言,特瑞普利单抗组(n=257)的中位无进展生存期为5.7个月(95%CI,5.6-7.0),安慰剂组(n=257)为5.5个月(95%CI,5.2-5.6)。

联合治疗组患者的中位总生存期(OS)为17.0个月(95%CI,14.0-无法估计[NE]),而安慰剂组为11.0个月(95%CI,10.4-12.6)(HR,0.58;95%CI,0.425-0.783;P = 0.00036)。

“JUPITER06的这些结果支持使用特瑞普利单抗联合紫杉醇和顺铂作为晚期或转移性ESCC一线治疗的新标准,” 中山大学肿瘤防治中心王峰教授说。

研究者招募了514例既往未接受过化疗的初治晚期或转移性ESCC患者,接受紫杉醇和顺铂联合特瑞普利单抗或安慰剂治疗。受试者以1:1的比例随机接受240 mg 特瑞普利单抗或安慰剂联合紫杉醇(175 mg/m2)+ 顺铂(75 mg/m2)给药,每3周一次,持续6个周期,随后接受特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗。患者接受治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、撤回知情同意或研究者判断的治疗时间达到2年。

患者按既往放疗(是vs否)和ECOG体能状态(0 vs 1)分层。

共同主要终点为独立中心审查根据RECIST v1.1评估的PFS和OS。次要终点包括研究者分析的PFS、客观缓解率、缓解持续时间、疾病控制率、1年和2年PFS和OS率、安全性和健康相关生活质量。

队列之间的基线特征平衡良好。特瑞普利单抗组的中位年龄为63.0岁(20-75岁),74.3%的患者ECOG体能状态为1,大多数患者患有转移性疾病(80.2%)。在安慰剂队列中,中位年龄为62.0岁(40-74岁),74.7%的患者ECOG体能状态为1,77.0%的患者有转移性疾病。基线时,在特瑞普利单抗组和安慰剂组分别有19.5%和23.0%的患者出现疾病复发或病灶不可切除。

在PD-L1表达方面,大多数患者的联合阳性评分(CPS)大于或等于1。具体而言,对于特瑞普利单抗组中的患者,16.7%的患者CPS小于1,78.2%的患者CPS至少为1,50.2%的患者CPS小于10,44.7%的患者CPS至少为10。安慰剂组的这些发生率分别为17.1%、77.8%、57.2%和37.7%。每组5.1%的患者无CPS结果。

王教授提供了抗PD-1单克隆抗体在意向治疗人群中的额外可用疗效数据。具体而言,特瑞普利单抗组患者的1年PFS率为27.8%(95%CI,20.4%-35.8%),安慰剂组为6.1%(95%CI,2.2%-12.6%)。

特瑞普利单抗组的1年OS率为66.0%(95%CI,57.5%-73.2%),安慰剂组为43.7%(95%CI,34.4%-52.6%)。值得注意的是,试验组的2年OS率为NE,而安慰剂组为17.5%(95%CI,8.7%-28.9%)。

在PD-L1表达方面,分层分析中维持了OS和PFS获益。具体而言,在PD-L1高表达队列(CPS≥1)中,特瑞普利单抗组(n=201)的中位PFS为5.7个月,安慰剂组为5.5个月(n=200;HR,0.58;95%CI,0.444-0.751)。在PD-L1低表达队列(CPS<1)中,特瑞普利单抗组(n=43)和安慰剂组(n=44)的中位PFS分别为5.7个月和5.6个月(HR,0.66;95%CI,0.370-1.189)。

接受特瑞普利单抗+化疗的PD-L1高表达患者的中位OS分别为15.2个月和10.9个月(HR,0.61;95%CI,0.435-0.870)。对于PD-L1低表达患者,试验组的中位OS为NE,安慰剂组为11.6个月(HR,0.61;95%CI,0.297-1.247)。

“治疗相关AE[不良反应]和致死性AE的发生率在两组之间相似,”王教授说。具体而言,化疗联合特瑞普利单抗治疗组中≥3级AE的发生率为64.6%,安慰剂组为56.0%;每组中有97.3%的患者报告了任何等级AE。

两组之间的所有等级输液相关反应相似(分别为3.5%和3.1%)。特瑞普利单抗组中的2例患者发生了≥3级输注相关AE。

特瑞普利单抗组中3.5%的患者发生了导致治疗中止的任何级别AE,其中2.7%为3级或以上。安慰剂组中2例患者因AE而停药(0.8%),其中1例因≥3级AE而停止治疗。

特瑞普利单抗组1例患者和安慰剂组3例患者报告了致死性AE。

特瑞普利单抗组中免疫相关AE的发生率高于安慰剂组(37.0%vs 26.5%);≥3级免疫相关AE的发生率分别为7.0%vs 1.6%。预计特瑞普利单抗组中免疫相关AE的发生率较高,它们可用于免疫治疗。

最常见的AE是血液学毒性,在安全性分析中,最常报告的AE(发生率≥30%)为贫血、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、恶心、周围神经病变、疲乏、食欲下降、脱发和呕吐。

2021年7月,特瑞普利单抗的开发商君实生物宣布,中国国家药品监督管理局根据JUPITER06研究的数据接受了补充新药申请。在美国,君实生物和Coherus计划于2022年提交治疗ESCC的补充生物制剂许可申请。

                                                                                                                                     记者:Brittany Lovely

根据英国Barts癌症中心Thomas Powles教授在2021 ESMO会议上展示的2期NORSE (NCT03473743)的试验结果,Erdafitinib(Balversa)与cetrelimab (JNJ-63723283)联合用药在FGFR突变的转移性或局部晚期尿路上皮癌(mUC)患者中显示出有临床意义的缓解。

在19例疗效可评价患者中,Erdafitinib+cetrelimab的总缓解率(ORR)为68%(95%CI,43%-87%),相比之下,在18例接受Erdafitinib联合药效学指导的剂量上调(UpT)的患者中,ORR为33%(95%CI,13%-59%)。分别在4例患者和1例患者中观察到证实的完全缓解。接受erdafitinib联合cetrelimab治疗的患者的中位缓解持续时间(DOR)为6.9个月(95%CI,1.6-不可评价[NE]),而接受erdafitinib单药治疗的患者的中位缓解持续时间(DOR)为NE(4.4-NE)。

Erdafitinib是一种口服泛FGFR抑制剂,而cetrelimab是一种PD-1特异性免疫球蛋白G4单克隆抗体。

“新诊断的mUC的标准治疗是以顺铂为基础的化疗,但超过50%的mUC患者不适合接受顺铂治疗,”Powles说,“新诊断mUC患者的治疗选择包括针对PD–L1阳性肿瘤患者的替代化疗方案或抗PD-(L)1单药治疗。不适合接受顺铂治疗的mUC患者对新治疗的需求远未得到满足。”

试验1b期部分的结果确定了推荐的2期剂量(RP2D)为erdafitinib 8 mg UpT加240 mg cetrelimab。在2020年4月数据截止时,11例接受RP2D治疗的可评价患者的确认ORR为55%,疾病控制率(DCR)为100%。在总体患者人群(N=22)中,91%的患者发生治疗后出现的不良反应(TEAE),32%的患者发生严重TEAE。

NORSE试验的2期部分共入组了53例患者,并将其按1:1的比例随机分配至接受erdafitinib单药治疗(n=26)或erdafitinib联合cetrelimab治疗(n=27)。安全性分析集包括每组24例患者,疗效评价集分别由单药治疗组和联合治疗组的18例和19例患者组成。

在单药治疗组中,erdafitinib的给药剂量为8 mg,药效学UpT高达9 mg。在联合治疗组中,erdafitinib每日一次给药,剂量为8 mg,第1-4周期每2周静脉给予240 mg的cetrelimab,此后每4周给予480 mg。

为了有资格参加正在进行的试验,患者必须年满18岁,确诊为mUC,并且病灶可测量。患者还需要有特定的FGFR变异(突变或融合),既往未接受mUC全身治疗,并且不适合接受顺铂治疗。

试验的主要终点是ORR和安全性。关键次要终点包括DCR、DOR和至缓解时间。未预先规定组间的正式统计学比较。

接受erdafitinib单药治疗的患者的中位年龄为75岁(45-92岁),73%的患者为男性。在ECOG体能状态方面,大多数患者的评分为0或1(77%),23%的患者的评分为2。该组中大多数患者的PD-L1状态未知(54%),下尿路原发性肿瘤位置未知(76%)。FGFR突变(88%)为显性变异,无患者同时存在突变和融合。

在联合治疗组中,中位年龄为69岁(56-91岁),74%的患者为男性。同样,ECOG体能状态大部分为0-1(63%),85%的患者下尿路是原发肿瘤位置。FGFR基因异常在该组中的分布更均匀:67%的患者存在突变,26%存在融合,1例患者同时存在两种突变。

两个试验组均有令人印象深刻的DCR,接受erdafitinib单药治疗的患者的DCR为100%(95%CI,82%-100%),联合治疗组的DCR为90%(95%CI,67%-99%)。中位至缓解时间分别为2.3个月(1-6)和1.8个月(1-4)。单药治疗队列和联合治疗队列中分别有28%和53%的患者持续缓解。

两个治疗组患者的靶病灶直径总和随时间持续下降。在erdafitinib组和erdafitinib+cetrelimab队列中,靶病灶直径总和最大减少的中位数分别为28%和51%。

一般而言,erdafitinib与cetrelimab联合用药的安全性特征与erdafitinib单独用药相似。两组96%的安全性人群发生任何级别TEAE。单药治疗组和联合治疗组中3/4级TEAE的发生率分别为38%和50%。在erdafitinib + cetrelimab队列中也有1例呼吸衰竭导致的死亡,确定与cetrelimab相关。

单药治疗组中最常见的任何级别TEAE为口腔炎(63%)、高磷血症(58%)、腹泻(50%)和贫血(25%)。在联合治疗组中,高磷血症和口干最常见(均为58%),其次是口腔炎(54%)和腹泻(42%)。

除免疫相关TEAE外,两组间关注的TEAE发生率基本相似。联合治疗组任何级别的免疫相关TEAE发生率为50%,而单药治疗组为4%。erdafitinib+cetrelimab组中常见的免疫相关TEAE包括腹泻和脂肪酶升高(各13%)以及口腔炎和贫血(各8%)。

“这些是关于erdafitinib联合cetrelimab治疗不适合接受含顺铂治疗的FGFR变异mUC患者的首次数据,”Powles总结道。“初步研究结果表明,在erdafitinib中添加cetrelimab可改善该人群的ORR和缓解程度。这些数据表明,erdafitinib和cetrelimab之间可能存在协同作用,这可能是通过在FGFR变异患者中释放新抗原来启动免疫环境,从而增加对免疫检查点阻断的反应来介导的。”

                                                                                                                          记者:Kyle Doherty

根据在2021 ESMO大会上展示的3期ARAMIS试验(NCT02200614)的结果,daralutamide(Nubeqa)联合雄激素剥夺治疗(ADT)在非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)患者中的安全性特征与安慰剂相似。

在ARAMIS试验中,试验组和安慰剂组之间关注的AE发生率差异仅≤2%,两组在24个月内AE的严重程度均较低。疲乏是唯一的例外,darolutamide组12.6%的患者发生了AE。

值得注意的是,皮疹的发生率非常低,几乎所有疲乏病例均在治疗早期报告。多数反应为1或2级。研究者注意到darolutamide可能会延长nmCRPC男性患者的治疗时间,故对其整体健康具有特殊意义。

“非转移性去势抵抗性前列腺癌的男性通常无症状,可能会接受雄激素受体抑制剂(ARIs)的长期治疗,”德国Albert-Ludwigs-University泌尿学教授Christian Gratzke博士说。“了解通常与ARI相关的可能影响患者日常生活的不良反应的负担和时间过程将有助于为nmCRPC男性患者提供最佳治疗选择。”

研究人员分析了与抗原受体抑制剂最相关的AE,为患者提供最佳治疗选择信息。使用Kaplan-Meier估计值分析前24个月内的AE发生率。时间间隔特定分析确定每次计划访视的新不良反应发生率。

受试者以2:1的比例随机接受darolutamide或安慰剂治疗,同时继续接受雄激素剥夺治疗。darolutamide组包含995例男性,安慰剂组包含554例。

darolutamide组和安慰剂组观察到的AE包括跌倒(0.2%vs 0.7%)、骨折(0.4%vs 0.5%)、精神损害(0%vs 0.4%)、高血压(1.7%vs 1.1%)和皮疹(0.7%vs 0.2%)。

darolutamide组和安慰剂组分别有12.6%和8.3%的男性报告疲乏。在所有报告疲乏的男性中,近一半在第1个月内发生(分别为5.9%vs 4.0%)。到24个月时,总皮疹发生率为2.9%。在所有报告的皮疹病例中,一半出现在前4个月内,且几乎全部为1级或2级。两组之间的严重AE发生率和初始发生时间相似。

疲乏的累积发生率随时间增加。相比之下,跌倒和骨折主要在治疗的第一个月报告。

高血压发作与时间间隔并无特定关系。各治疗组报告的累积发生率数量相似。尽管精神损害罕见(每个治疗组 < 1%),但两组的发生率一致。

虽然大多数皮疹病例为1级或2级,但darolutamide组和安慰剂组分别有2例和1例患者报告3级皮疹。

Gratzke总结道:“该分析结果证实darolutamide的安全性特征,与安慰剂相比,其发生模式类似,且累积发生率较低。”

                                                                                                                                        记者:Lindsay Fischer

根据2021年ESMO大会期间公布的5项随机试验的荟萃分析数据,在晚期肾细胞癌患者中,与舒尼替尼(Sutent)相比,一线免疫治疗改善了无进展生存期和总生存期。

分析中纳入的所有临床试验均显示,与舒尼替尼相比,免疫治疗方案在总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)方面具有优势(OS的HR为0.71;95%CI,0.61-0.84;PFS的HR为0.64;95%CI,0.51-0.82)。值得注意的是,低危亚组分析表明,治疗队列之间未观察到OS差异(HR,1.07;95%CI,0.81-1.41),免疫治疗的PFS有改善趋势(HR,0.74;95%CI,0.46-1.19)。

由于最近的证据表明该患者人群在接受免疫治疗后可能改善预后,研究者开展了荟萃分析,以评价一线免疫治疗与舒尼替尼相比,在高风险晚期RCC患者中的安全性和疗效。

研究者系统性检索了PubMed、Ovid MEDLINE、Embase和Cochrane对照试验中心注册库,并对证据进行了质量评估。研究分析了总体患者人群和低危亚组的生存风险比。

研究者使用了5项临床试验的结果,包括在既往未经治疗的RCC患者中比较nivolumab(Opdivo)+卡博替尼(Cabometyx)与舒尼替尼的3期CheckMate 9ER试验(NCT03141177);nivolumab+伊匹木单抗(Yervoy)的3期CheckMate214试验(NCT02231749);avelumab(Bavencio)+阿昔替尼(Inlyta)的3期JAVELIN Renal 101研究(NCT02684006);pembrolizumab(Keytruda)+阿昔替尼的3期KEYNOTE-426研究(NCT02853331);lenvatinib(vima)+帕博利珠单抗的3期CLEAR试验(NCT02811861)。荟萃分析共纳入1088例患者。

对于CheckMate 9ER试验中的有利风险人群,研究者报告OS的风险比(HR)为0.84(95%CI,0.35-1.97),PFS的HR为0.62(95%CI,0.38-1.01)。此外,在CheckMate214试验中,研究者报告相同患者人群中OS和PFS的HR分别为1.19(95%CI,0.77-1.85)和1.65(95%CI,1.16-2.35)。JAVELIN Renal 101试验报告在低危人群中OS的HR为0.81(95%CI,0.34-1.96),PFS的HR为0.63(95%CI,0.40-0.99)。此外,KEYNOTE-426研究报告OS和PFS的HR分别为1.06(95%CI,0.60-1.86)和0.79(95%CI,0.57-1.09)。最后,CLEAR试验报告该患者人群中OS和PFS的HR分别为1.15(95%CI,0.55-2.40)和0.41(95%CI,0.28-0.62)。

此外,研究者指出,安全性特征似乎与之前报告的结果一致。

由于在低危的晚期RCC患者中,尚未证实从免疫治疗方案中获得的生存优势,因此需要更大样本量和更长时间随访的额外前瞻性试验来证实获益。

                                                                                                                    记者:Hayley Virgil

麦吉尔大学肿瘤学助理教授April Rose医学博士讨论了正在进行的2期BEAVER试验(NCT03839342)在非V600E BRAF突变晚期实体瘤中的疗效。

BEAVER试验是一项开放标签、单中心研究,在携带非V600E BRAF突变的晚期和/或转移性实体瘤成人患者中检查了binimetinib(Mektovi)联合encorafenib(Braftovi)的使用。患者的中位年龄为61岁,大多数患者接受了至少2种全身治疗。研究入组了各种不同癌症类型的患者,包括黑色素瘤、结直肠癌、胰腺癌、胆囊癌、壶腹癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和子宫癌。

疗效方面,11例患者中的2例对binimetinib和encorafenib联合治疗有缓解,此外,2例患者达到疾病稳定,而其余所有患者均发生疾病进展。这意味着总缓解率为18%。