世易医学汇丨Mosunetuzumab在多次复发的滤泡性淋巴瘤中取得深度及持久的缓解

根据在2021年泛太平洋淋巴瘤会议上公布的1/2b期GO29781试验(NCT02500407)的数据,在多发性复发性滤泡性淋巴瘤患者中使用固定治疗时间的mosunetuzumab治疗后产生了令人鼓舞的缓解,且安全性可接受。

在所有62例滤泡性淋巴瘤患者中,全长、全人源化免疫球蛋白G1 CD20xCD3双特异性抗体引起的客观缓解率(ORR)为67.7%(n=42),完全缓解(CR)率为51.6%(n=32)。该药物在高危亚组中也显示出较高和一致的缓解率。

在既往接受过CAR T细胞治疗的4例患者中,ORR为100%,CR率为50.0%。在PI3K抑制剂耐药患者(n = 13)、24个月内疾病进展患者(POD24;n=29)、双重耐药患者(n=38)和末次既往治疗耐药患者(n = 46)中,ORR分别为92.3%、75.9%、71.1%和65.2%。这些亚群的CR率分别为84.6%、55.2%、50.0%和47.8%。

此外,首次治疗缓解后至中位随访时间为18.4个月(2-34)。中位缓解持续时间(DOR)为20.4个月(95%CI,9.4-22.7);在莫司珠单抗治疗达到CR的患者中,中位DOR为21.0个月(95%CI,16.0-22.7)。

“固定疗程的mosunetuzumab在多个高危滤泡性淋巴瘤亚群中诱导高度而一致的缓解率,并具有持久的缓解,”主要研究者、华盛顿大学肿瘤内科Mazyar Shadman博士在数据的海报展示中说。“正在对更高剂量水平进行评估,以使疗效最大化。”

尽管多年来滤泡性淋巴瘤出现了不同的治疗选择,但该疾病的特征是容易复发,目前仍然无法治愈。对于既往接受过2种或2种以上全身治疗的患者,选择有限,预后较差。Mosunetuzumab旨在使T细胞重新定向与恶性B细胞结合并消除恶性B细胞。

正在进行的1/2b期研究入组了经检测确定表达CD20的1-3级复发性/难治性滤泡性淋巴瘤患者。为了符合入组资格,患者必须年满18岁,既往接受过≥2种全身治疗,ECOG体能状态为0或1。

研究参与者在第1周期的第1天和第8天静脉给予mosunetuzumab作为分步剂量,随后在每个后续21天周期的第15天和第1天给予目标剂量。在第8周期达到CR的患者停止治疗。出现部分缓解或疾病稳定的患者能够继续治疗长达17个周期,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

试验的主要目的包括药物的疗效、确定推荐的2期剂量和检查治疗达到的最佳客观缓解。此外,研究者检查了药物的安全性和耐受性,特别关注剂量限制性毒性,并确定最大耐受剂量。

在2020年8月7日的数据截止日期,共有62例患者入组试验。患者的中位年龄为59岁(27-85岁)。大多数(64.5%)患者为男性,59.7%的患者ECOG体能状态为0,接受的中位既往治疗数为3(2-11)。在入组的患者中,61.3%为双重耐药,46.8%为POD24。

所有患者既往均接受过抗CD20药物和烷化剂治疗,21.0%的患者既往接受过PI3K抑制剂,19.4%的患者既往接受过自体干细胞移植,8.1%的患者既往接受过免疫调节药物,6.5%的患者既往接受过CAR-T细胞治疗。此外,74.2%的患者对既往接受的末次治疗耐药,87.1%的患者对既往抗CD20治疗耐药。

关于安全性,发现mosunetuzumab具有可接受的毒性特征。96.8%的患者发生不良反应(AE),35.5%的患者发生严重AE。此外,67.7%的患者发生3级或以上毒性,1.6%的患者发生严重程度为5级的反应。超过10%的受试者报告的最常见的≥3级毒性为血磷酸盐过少和中性粒细胞减少症。

5例患者(8%)发生导致治疗中止的AE,其中4例效应与研究药物相关。

62例患者中17.7%报告了任何级别的细胞因子释放综合征(CRS)。在这些反应中,16.1%发生1级CRS,1.6%发生2级CRS。在报告的CRS事件中,6.5%为严重反应。首次发生CRS事件的中位时间为1天(1-24天),中位持续时间为2天(1-8天)。

所有这些事件均在未使用tocilizumab (Actemra)、入住重症监护室或血管加压药的情况下消退。CRS体征和症状包括发热(17.7%)、头痛(4.8%)和心动过速(3.2%)。值得注意的是,在CR患者(n = 5/11)和未CR患者(n = 27/51)之间观察到相似的CR率,分别为45.0%和52.9%。

在一项正在进行的3期临床试验(NCT04712097)中,正在研究mosunetuzumab联合来那度胺(Revlimid)对比利妥昔单抗(Rituxan)联合来那度胺治疗接受过至少1线全身治疗的滤泡性淋巴瘤患者。

根据发表在《Clinical Care Research》上的一篇论文,进行中的研究工作正在推动建立微小残留病(MRD)阴性作为多发性骨髓瘤临床试验中患者结局的替代终点,MRD评估正逐渐成为真实世界临床决策的工具。

整合新疗法和联合疗法治疗多发性骨髓瘤患者可产生更持久的缓解,进而改善生存期。然而,它也揭示了当前残留疾病检测方法的缺点,几乎所有定义为完全缓解(CR)的患者都会出现复发,这表明标准的免疫表型技术和骨髓形态学评价提供了一种“疾病控制的错觉”,主要研究作者、哈佛医学院教授,Dana-Farber癌症研究所Jerome Lipper多发性骨髓瘤中心和LeBow骨髓瘤治疗研究所的项目主任Kenneth C. Anderson博士写道。

因此,基于现有数据证明了MRD阴性在多发性骨髓瘤患者中的预后价值,国际骨髓瘤工作组将MRD评估纳入统一缓解标准中。2016年1月,一个骨髓瘤领域的白皮书协作组更新了MRD的地位,并强调将基于研究定义的MRD作为替代终点用于指导多发性骨髓瘤的临床决策。

随后,出现了更多的研究,将MRD确定为临床试验的潜在监测终点,MRD阴性通常被纳入临床试验设计中。此外,这些努力为评估MRD在多发性骨髓瘤不同阶段的价值提供了额外的参考。

“其中许多研究已经开展,目前有近50项3期试验正在积极招募患者,使用MRD指导的治疗分配或MRD作为终点,”Anderson博士(2014 Giants of Cancer Care®获得者)和共同作者写道。

多种MRD评估技术正在成为临床试验、药物开发和现实世界实用性的潜在可行策略,包括新一代流式(NGF)、新一代测序(NGS)、基于血液的MRD评估、循环无细胞DNA评估、单细胞RNA测序、成像和基于质谱的副蛋白分析。尽管这些技术不同,但任何肿瘤负荷的测量都可以“在比较不同的治疗组之间或将患者人群分层到不同的治疗干预组时提供一致性,并最终在未来的真实世界实践中指导治疗方案的选择。”

但是,在确定MRD评估对个体患者的价值时,应考虑既往治疗、其他诊断检查和风险标志物等因素,以及患者相关因素,如症状、合并症和生活质量。

 “在单个时间点测定MRD可能具有预后意义,但当在连续治疗期间以连续方式在多个时间点测定时,定量、准确、标准化和灵敏的MRD测定可以提供更多与肿瘤生物学和复发可能性相关的信息,以确定肿瘤负荷变化的趋势和速度。”

尽管研究者估计MRD评估可能为潜在的监管和临床应用(作为生物标志物)提供机会,但在临床和监管环境中广泛推行MRD评估之前,必须考虑基础疾病、患者异质性、治疗背景、治疗靶点或疾病参数组合等因素。

此外,由于许多正在进行的试验将MRD阴性作为终点,因此确保有关MRD的新数据可被解释是至关重要的。FDA强调了一些问题,如数据不充分、由于数据点缺失或不一致而未建议纳入的数据、试验失败率高、试验特征不完整以及在过去提交的监管申请中计划的MRD评估统计分析不完整。值得注意的是,尽管NGF和NGS是目前应用最广泛的MRD技术,但FDA在评估MRD的临床试验中使用的技术平台方面并没有偏好,仅说明该检测必须针对其在试验中的使用背景进行分析验证。

MRD评估作为试验临床终点的作用是多发性骨髓瘤生物标志物开发的一个重要方面。随着近年来治疗取得的显著进展,达到无进展生存期和总生存期的时间变得非常长,这使得治疗无法及时进入临床使用,尤其是一线治疗方案。由于已证实MRD阴性状态可改善生存结局,因此将MRD阴性作为替代终点纳入可加快多发性骨髓瘤患者的治疗开发。

“监管机构利用已完成的多发性骨髓瘤试验的现有数据,为行业提供特定时间点的指导,从而可用于前瞻性多发性骨髓瘤试验,以评价MRD状态,这将是有益的。这种指导当然会产生变化,但如果我们等待未来的临床试验来提供MRD作为替代终点的确证,那么随着我们等待这些研究的进展和这些数据的成熟,我们将会浪费宝贵的时间。” 

最终,MRD评估将使各种多发性骨髓瘤患者获益,包括冒烟型、适合移植和不适合移植的新诊断和复发/难治性疾病状态。MRD评估似乎也适用于髓外疾病患者。

“多发性骨髓瘤的靶向和免疫疗法的研究进展是前所未有的,这种努力受到对患者的共同承诺的启发,将确保这些进展转化为临床试验,从而获得新型治疗的监管批准和患者结局的持续改善。”

FDA已授予abatacept(Orencia)用于预防接受非亲缘供者造血干细胞移植的≥6岁患者发生中度至重度急性移植物抗宿主病(aGVHD)的补充生物制品许可申请(sBLA)优先审评资格。

该申请得到了2期ABA2试验(NCT01743131)以及基于真实世界证据的登记研究数据的支持。ABA2的数据显示,对于接受无关、人类白细胞抗原(HLA)相合或不相合供者干细胞移植的血液恶性肿瘤患者,在标准GVHD预防方案的基础上加用阿巴西普可显著降低重度aGVHD和相关发病率,且不会增加疾病复发。

真实世界分析的数据证明与这些结果一致。

根据处方药使用者费用法案,FDA将在2021年12月23日前决定授予sBLA。

“虽然干细胞移植是侵袭性白血病和其他血液系统恶性肿瘤的有效治疗方法,但接受无关和HLA不匹配供者干细胞移植的患者发生aGVHD的风险较高,”主要研究者、波士顿儿童医院和Dana-Farber癌症研究所儿科干细胞移植项目主任Leslie Kean博士在新闻稿中表示。“在接受非亲缘供者干细胞移植的成人和儿童中,通过降低aGVHD的风险来扩大干细胞供者库是非常必要的。”

多中心、2期试验包括2个队列:单组队列,招募接受不匹配非亲缘供者移植的患者(MMUD;7/8队列);随机、双盲、安慰剂对照队列,招募接受8/8匹配非亲缘供者移植的患者(MUD;8/8队列)。

所有参与者均给予钙调磷酸酶抑制剂,环孢素或他克莫司,在第-2天开始给药,并在耐受的情况下持续至少第 100 天。患者还在第1、3、6和11天接受甲氨蝶呤治疗;在第0天接受移植。给予阿巴他塞的受试者在第-1、5、14和28天接受10 mg/kg剂量的药物治疗。

试验的主要终点是第+100天严重3/4级aGVHD的累积发生率,关键的次要终点是第+180天的无严重aGVHD生存期(SGFS)。其他终点包括第 + 180天的3/4级aGVHD、第+100天和第+180天的2-4级aGVHD、1年时的慢性GVHD、非复发死亡率、复发、无复发生存期、总生存期、巨细胞病毒再激活和疾病、eb病毒再激活和移植后淋巴增生性疾病、血液学恢复和供体植入。

在8/8队列中,2组评估的所有参数均平衡。除总体疾病类型外,7/8还与国际血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR)钙调磷酸酶抑制剂/甲氨蝶呤对照在所有变量方面匹配良好。研究者认为,总体疾病类型的明显不匹配是由于abatacept队列的病例:对照匹配比不均匀所致,因为一些接受该药物的患者按1:2与1:3或1:4匹配。尽管存在这种不平衡,但时间依赖性结果分析解释了配对设计,并消除了这种不平衡对参数估计的影响。

结果显示,在7/8队列中,接受阿巴他塞治疗的患者第+100天重度aGVHD的累积发生率显著降低。在接受阿巴西普联合钙调磷酸酶抑制剂/甲氨蝶呤治疗的患者中,意向治疗人群重度aGVHD的发生率为2.3%,而钙调磷酸酶抑制剂/甲氨蝶呤CIBMTR对照组为30.2%(P<0.001;HR,0.0)。

事后分析结果表明,在该队列中,接受阿巴西普 + 钙调磷酸酶抑制剂/甲氨蝶呤的患者的结局同样优于接受钙调磷酸酶抑制剂/甲氨蝶呤+抗胸腺细胞球蛋白的CIBMTR对照患者。

在8/8队列中,与安慰剂组相比,阿巴西普组也观察到重度aGVHD减少,分别为6.8%vs 14.8%(P=0.13;HR,0.45;80%CI,0.22-0.9)。由于ABA2的样本量设计的α误差为0.2,队列达到了方案规定的统计终点。

值得注意的是,其他终点作为探索性分析进行了检查,均显示与对照组相比显著改善。

此外,在7/8队列中,阿巴西普+钙调磷酸酶抑制剂/甲氨蝶呤组与钙调磷酸酶抑制剂/甲氨蝶呤组的SGFS发生率分别为97.7%和58.7%(P<0.001;HR,0.0)。在8/8队列中,阿巴西普与安慰剂的发生率分别为93.2%和82.0%(P=0.05;HR,0.37;80%CI,0.19-0.73)。

关于慢性GVHD,阿巴西普方案未改善病情。在7/8和8/8队列中,接受该药物的患者1年轻度-重度慢性GVHD累积发生率分别为62.0%vs 51.9%,CIBMTR和安慰剂对照组分别为45.9%和45.3%(分别为P=0.74;HR,1.26;80%CI,0.97-1.64和P=0.55;HR,1.17;80%CI,0.85-1.61)。

值得注意的是,在方案中添加阿巴西普未导致7/8队列(HR,0.45;80%CI,0.22-0.91;P=0.21)或8/8队列(HR,0.86;80%CI,0.54-1.35;P=0.66)的复发增加。在7/8队列中,阿巴西普和钙调磷酸酶抑制剂/甲氨蝶呤CIBMTR对照的2年复发估计值分别为9.3%和21.4%。在8/8队列中,阿巴西普与安慰剂的2年复发率分别为21.5%和23.6%。

“对于接受非亲缘供者干细胞移植的患者,尤其是人种和少数民族患者人群,发生aGVHD的风险升高,aGVHD是一种可能危及生命的医学并发症,目前尚无获批的预防疗法,”Bristol Myers Squibb免疫学和纤维化开发负责人Mary Beth Harler医学博士在新闻稿中表示。“我们期待与FDA合作,将阿巴西普带给这一新人群,并采用突破性的科学,努力解决服务患者未满足的需求。”


德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症医学部淋巴瘤/骨髓瘤系副教授Krina K. Patel博士讨论了CAR T细胞治疗多发性骨髓瘤患者的未来研究方向。

对于大多数接受BCMA靶向方法的患者来说,测序的决策可能是一个挑战。需要更多的信息来更好地了解这些药物的耐药机制,以便对不再有BCMA表达的患者给药。然而,这只发生在少数患者而不是大多数,特别是随着CAR-T细胞疗法的出现。

理想情况下,CAR-T细胞治疗应该是每个符合条件的患者的一个选择。最终目标是将这些治疗用于那些之前接受过它们并已经复发的患者。在临床试验中已经报告了一些案例。

此外, BCMA以外的新抗原的出现在范例中产生了令人兴奋的结果。未来的努力将可能探索靶向这些抗原的CAR-T细胞疗法,并探索与这些产品的新型组合。展望未来,CAR-T细胞疗法和干细胞移植之间头对头比较的数据是非常值得期待的。

美国内布拉斯加大学医学中心与血液学主任Julie M. Vose博士讨论了CAR-T 细胞疗法对非霍奇金淋巴瘤的潜在效用。

CAR-T细胞疗法被批准用于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤;然而,CAR-T细胞疗法仅限于所有其他亚型NHL的临床试验。尽管每项试验都有特定的合格入组标准,但CAR-T细胞疗法通常被评估用于三线或四线治疗,用于化学免疫治疗或其他靶向药物治疗后进展的患者。因此,如果这些产品在临床开发中早期治疗阶段发展,很难预测它们将整合到哪个阶段的标准治疗。

然而,仍然需要进行比较试验来确定CAR-T细胞疗法与其他标准疗法相比是否对NHL患者更有效和更安全。此外,可能在某些患者人群(如高危DLBCL)的早期治疗线中评价CAR-T细胞治疗。最后,Vose总结说,需要来自正在进行的临床试验的长期数据来确定与CAR-T细胞疗法相关的缓解是否持久,以及毒性问题是否能长期解决。


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