世易医学汇丨EPOCH试验探索TheraSphere Y-90在转移性CRC二线治疗中的作用

作为正在进行的EPOCH试验(NCT01483027)的一部分,研究正在探索TheraSphere™钇-90(Y-90)玻璃微球在计划接受二线化疗的结直肠癌伴肝转移患者中的安全性和有效性。

研究者Riad Salem博士说:“通过EPOCH,我们试图研究Y-90在二线治疗中的作用。Y-90在转移性CRC的一线治疗中没有作用,考虑到当前竞争激烈的可用药物,它在挽救治疗中的作用也在下降。二线治疗一个更为合适的条件,观察无进展生存期[PFS]以及肝脏PFS是否可以得到延长、推迟其他类型的治疗或增加我们的标准治疗选择。”

在接受OncLive®采访时,西北大学费恩伯格医学院放射科血管和介入放射科主任Riad Salem博士讨论了讨论了Y-90在转移性CRC的既往数据、该模式在二线治疗中的潜在作用以及未来的研究方向。

OncLive®:首先,您能否强调在转移性CRC患者中检查Y-90所做的努力?

Salem:从历史上看,Y-90已用于CRC患者化疗进展后的挽救治疗。几项2期试验研究了药物的安全性和疗效,这些试验显示挽救治疗的缓解率约为30%-40%,中位总生存期[OS]为12-14个月,取决于患者的化疗量。很明显,我们正在看到已经出现的新药,应用了更多的化疗,因此,在该患者人群中启动Y-90治疗的时间被推迟。OS现在在挽救治疗的地位已经下降。

研究者进行了一些I级研究,包括SIRFLOX[NCT00724503]和3期FOXFIREGlobal[NCT01721954]研究,这些研究未发现在一线治疗中添加Y-90可改善OS。因此,目前,Y-90仅被保留用于无其他治疗选择或临床试验可用的、以肝转移为主要表现且肝功能尚可的患者的挽救治疗。

在这些试验的设计方面,是否使用了任何特定的方法?

在挽救治疗背景中,大多数研究采用了临床试验以外的设计。一项1期试验[NCT00858429]在肝脏转移疾病(包括CRC)患者中进行。该试验利用了Y-90的剂量递增概念,以及全剂量的卡培他滨,以观察我们是否可以将放射增敏剂与转移性疾病的标准治疗相结合。我们能够给予放射治疗并达到170 Gy,无任何剂量限制性毒性。正如我之前提到的,也有在一线治疗背景下评估Y-90联合SIRFLOX和FOXFIREGlobal等标准化疗是否会改善OS。同样,这些研究没有显示出改善,并提出了在这种情况下Y-90将是需要慎重的一种选择。

这些研究使我们质疑Y-90是否对二线治疗有益。一线治疗是一个竞争非常激烈的领域;许多药物效果相当好并改善了OS。然而,一旦患者有疾病进展,缓解率下降、PFS下降、OS下降和可使用的药物数量显著减少。问题仍然存在:我们可以在二线治疗中做些什么来改善标准化疗的结果、延长PFS并提供患者获益?

EPOCH研究如何解决这个问题?入选/排除标准是什么?

在我们研究的目标患者人群方面,第一个也是最重要的特征是他们必须在一线化疗中发生进展,治疗方案包括伊立替康或奥沙利铂。我们倾向于在二线治疗中切换到我们没有在一线使用的方案。我们希望有能够耐受一线治疗的患者,因此,他们是二线化疗的良好候选者。

我们还希望有一个以肝转移为主要表现的患者人群。我们不想看到的是治疗结局受到显著肝外转移的混淆。我们只希望纳入肝转移的患者,尽管允许患者有1或2个被认为是良性的小病灶,或生长非常缓慢的转移灶。

关于试验设计,为什么选择某些终点而不是其他终点?

在终点方面,如果我们查看了CRC指南,所有的研究都建议在二线治疗中采用影像学进展作为终点。因此,我们选择PFS,我们还将肝脏PFS作为EPOCH的终点。我们想看看我们是否可以通过在标准二线化疗的基础上加用Y-90来延缓疾病的进展。

由于进展后治疗的混杂效应,OS通常不用作二线治疗的终点。当患者进展时,他们会交叉其他治疗。它们可以交叉到Y-90,也可以交叉到其他药物,这是我们无法控制的。患者随后进行不同的临床试验或不同的治疗。这就是为什么 OS 不是主要终点,而是次要探索性终点的原因。

您如何预见 Y-90 未来可能适合该人群的治疗前景?

我们现在知道的是,在一线治疗中,Y-90在CRC中没有作用。我们将等待EPOCH试验的结果显示药物在二线治疗中发挥作用。在三线治疗中,Y-90的作用较小,因为该环境的免疫治疗和其他治疗的出现减少了Y-90在挽救治疗中的使用。因此,我们将等待EPOCH试验的结果,并希望我们能看到获益。

Y-90未来有哪些研究方向?

继续研究Y-90在各种癌症中的作用是一个令人兴奋的时刻。现在我们已经证明了Y-90在肝细胞癌中的应用,我们现在研究Y-90在结肠癌、脑肿瘤和前列腺癌中的应用。Y-90是一种非常有效的放疗方法,它允许我们向通过动脉注射的身体小区域提供非常集中的高放射治疗剂量。我们观察到高消融放疗剂量的不良反应特征非常低。

现在技术方面已经全部解决,我们期待用这种方法研究其他类型的应用。考虑到Y-90的通用性和通过极高的消融放疗在体内多个区域注射的能力,Y-90是一种非常令人兴奋的技术。

北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心Chad V. Pecot博士讨论了非小细胞肺癌新靶向治疗的耐药机制。

Repotrectinib是一种正在开发的药物,与其他可用药物相比,可能是更有效的ALK和ROS1突变抑制剂。ALK和ROS1是融合突变。当患者患有由这些突变驱动的肺癌时,易位会根据其融合对象产生嵌合蛋白。

携带这些突变的肿瘤可产生耐药机制,有时被称为“看门人”或“热点”突变,这些突变可排斥alectinib(Alecensa)、厄洛替尼(Tarceva)和brigatinib(Alunbrig)等有效药物,使其失去活性的。因此,Pecot总结道,正在对诸如repotrectinib和cabozantinib(Cabometyx)等新药进行评估,以解决这些突变并克服这些耐药机制。

FDA已批准nivolumab(Opdivo)用于接受根治性切除术后高复发风险的尿路上皮癌患者的辅助治疗,无论既往新辅助化疗、淋巴结受累或PD-L1状态如何。

监管机构的决定是基于3期CheckMate-274试验(NCT02632409)的数据,该试验中免疫疗法的中位无病生存期(DFS)几乎是安慰剂治疗患者的两倍,分别为20.8个月(95%CI,16.5-27.6)和10.8个月(95%CI,8.3-13.9)。与安慰剂相比,nivolumab使疾病复发或死亡风险降低30%(HR,0.70;95%CI,0.57-0.86;P=0.0008)。

在肿瘤PD-L1表达≥1%的患者中,nivolumab组尚未达到中位DFS(95%CI,21.2-不可评价),安慰剂组为8.4个月(95%CI,5.6-21.2)。在这个亚组中,免疫治疗使疾病复发或死亡的风险降低了45%(HR,0.55;95%CI,0.39-0.77;P=0.0005)。

CheckMate-274的数据作为2017年2月加速批准的确证性证据,授予nivolumab用于在含铂化疗期间或之后发生疾病进展或在含铂化疗的新辅助或辅助治疗后1年内发生疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。试验结果支持在这种情况下将加速批准转换为常规批准。

“这一批准对于接受过手术切除膀胱或部分尿路的患者来说是一个重大的里程碑,他们需要额外的治疗方法,帮助降低他们尿路上皮癌复发的风险,” 主要试验研究者、西奈山伊坎医学院Tisch癌症研究所泌尿生殖医学肿瘤学主任Matthew D.Galsky博士在新闻稿中表示。

“Nivolumab基于CheckMate-274的安全性和疗效研究结果,提供了一种新的FDA批准的治疗方法,显示可降低疾病复发或死亡的风险,并有可能成为这种情况下的一种新的标准治疗选择。”

多中心、双盲、安慰剂对照的CheckMate-274试验入组了接受新辅助顺铂化疗的ypT2-ypT4a或yPN阳性肌层浸润性尿路上皮癌(MIUC)患者。研究还允许既往未接受过顺铂新辅助化疗且不适合或拒绝接受顺铂辅助化疗的pT3-pT4a或pN阳性MIUC患者入组。

此外,要求患者在过去120天内接受过根治性手术,并在试验给药后4周内达到无病状态。

研究参与者以1:1的比例随机接受静脉注射(IV)nivolumab,剂量为240 mg,每2周一次(n = 353)或IV安慰剂,每2周一次(n = 356)。他们接受了长达1年的辅助治疗。

根据PD-L1表达(< 1%vs≥1%)、既往基于顺铂的新辅助化疗(是vs否)和病理淋巴结状态(N阳性vs N0/x切除 < 10个淋巴结vs N0切除≥10个淋巴结)对患者进行分层。

试验的主要终点是意向治疗人群中研究者评估的DFS和所有PD-L1表达≥1%的随机化患者的DFS。关键次要终点包括非尿路上皮无复发生存期、疾病特异性生存期和总生存期。探索性终点包括无远处转移生存期、安全性和健康相关生活质量(HRQoL)。

在2021年泌尿生殖系统癌症研讨会召开时,各组研究参与者的平均年龄为65.6岁,76.1%为男性,48.1%来自欧洲,62.8%的ECOG体能状态为0。此外,78.9%的患者在初次诊断时的肿瘤来源为膀胱,其余为上尿路疾病。通过交互式语音应答系统,39.8%的患者PD-L1表达≥1%。此外,43.4%的患者既往接受过顺铂新辅助化疗。

关于安全性,nivolumab组98.9%的患者(n = 351)和安慰剂组95.4%的患者(n=348)发生了任何原因的不良反应(AE);分别有42.7%和36.8%的患者发生了3级或以上AE。此外,研究组和对照组分别有77.5%和55.5%的患者发生治疗相关AE;分别有17.9%和7.2%的患者发生3级或以上影响。接受免疫治疗的患者中仅有不到13%(12.8%)因治疗相关毒性而停药,而安慰剂组为2.0%。

Nivolumab组最常报告的3级或以上治疗相关选择AE包括腹泻(0.9%)、结肠炎(0.9%)和肺炎(0.9%)。在安慰剂组中,最常发生的效应为结肠炎(0.6%)、腹泻(0.3%)、γ-谷氨酰转移酶升高(0.3%)和肝炎(0.3%)。


FDA已批准ivosidenib(Tibsovo)用于既往接受过治疗的、通过FDA批准的方法检测到携带IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌成人患者。

该批准得到了3期ClarIDHy研究(NCT02989857)结果的支持,该研究显示独立审查委员会对主要终点无进展生存期(PFS)有统计学显著改善(HR,0.37;95%CI,0.25-0.54];P<0.001)。

Ivosidenib和安慰剂的中位PFS分别为2.7个月(95%CI,1.6-4.2)和1.4个月(95%CI,1.4-1.6)。此外,在6个月时,ivosidenib组32%的患者保持无进展,而安慰剂组为0%;在12个月时,分别有22%和0%的患者无进展。

“施维雅一直专注于探索将抑制突变的IDH酶作为一种新型方法来治疗具有高度未满足需求的癌症的显著潜力,包括胆管癌。”施维雅制药公司首席执行官David K. Lee在新闻稿中表示。“我们自豪地为患者带来了首个也是唯一一个针对既往接受过治疗的IDH1突变胆管癌的靶向疗法。我们感谢通过参与ClarIDHy临床试验的患者、护理人员、研究者和研究团队。”

共有187例既往接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者入组3期ClarIDHy试验。患者必须年满18岁,既往接受过1-2种治疗(包括含吉西他滨或5氟尿嘧啶的治疗方案),ECOG体能状态为0或1,根据RECIST v1.1标准有可测量的疾病,血液学、肝脏和肾脏功能可接受,才有资格参加研究。

研究参与者以2:1的比例随机接受口服ivosidenib治疗,每日剂量为500 mg(n=126)或安慰剂((n=61)。值得注意的是,允许对照组受试者在放射学疾病进展后交叉接受ivosidenib治疗。

试验的主要终点是盲态独立放射学中心审查确定的PFS。关键次要终点包括总生存期(OS)、客观缓解率、根据当地审查的PFS、安全性和耐受性、药代动力学、药效学、健康相关生活质量(QoL)、安全性和耐受性。

各组中,53.3%的患者既往接受过1线治疗,其余患者既往接受过2线治疗。此外,63.4%患者的ECOG体能状态评分为1,92.4%患者在诊断时有肝内疾病,92.4%患者在筛选时有转移性疾病。此外,71.1%的患者在R132 C、14.1%在R132L、7.6%在R132G、1.6%在R132S和1.7%在R132H发生IDH1突变。

在2020年5月31日数据截止时,高比例(70.5%)的患者交叉至ivosidenib组。在该时间点,研究组6.5%的患者仍在接受治疗,而安慰剂组为0%;分别有93.5%和100%的患者中止治疗。

Ivosidenib组和安慰剂组最常见的停药原因分别包括疾病进展(74.8%vs 86.4%)、毒性(6.5%vs 6.8%)、患者退出(4.9%vs 3.4%)、死亡(4.1%vs 0%)、撤回知情同意(1.6%vs 1.7%)和其他(1.6%vs 1.7%)。

25例患者,包括6例从安慰剂组交叉的患者,继续接受ivosidenib治疗1年或更长时间。

试验的其他数据显示,与接受安慰剂治疗的患者相比,随机接受ivosidenib治疗的患者的OS更优;然而,尚未确定这是否具有统计学显著性。在未校正交叉的情况下,ivosidenib组的中位OS为10.3个月(95%CI,7.8-12.4),安慰剂组为7.5个月(95%CI,4.8-11.1)。

研究还发现,与基线水平相比,Ivosidenib可保护身体功能。根据EORTC QLQ-C30问卷,接受安慰剂的患者从基线至周期2第1天(双侧P=0.002)和周期3第1天(双侧P=0.004)出现下降。

此外,根据EORTC QLQ-BIL21问卷,发现与安慰剂相比,ivosidenib可改善周期2第1天的疼痛(双侧P=0.039)。两组在其他预先规定的QoL子量表上均表现出影响生活质量的症状,如QLQ-C30食欲丧失和QLQ-BIL21疼痛和进食。

关于安全性,ivosidenib组和安慰剂组最常报告的治疗期间毒性包括恶心(38.0%vs 28.8%)、腹泻(33.1%vs 16.9%)、疲乏(28.9%vs 16.9%)、腹痛(22.3%vs 15.3%)、咳嗽(21.7%vs 8.5%)、食欲下降(21.7%vs 18.6%)、腹水(19.9%vs 15.3%)、呕吐(19.9%vs 18.6%)和贫血(18.1%vs 5.1%)。

Ivosidenib组53%的患者报告了≥3级治疗中出现的不良反应(TEAE),而安慰剂组为37.3%;这包括从安慰剂组交叉的患者。最常见的≥3级TEAE包括腹水(6.8%vs 9.0%)、血胆红素升高(1.7%vs 5.4%)和贫血(0%vs 7.2%)。

此外,试验组6.6%的受试者和对照组8.5%的受试者发生导致治疗终止的TEAE。在ivosidenib组中,3.0%的患者因TEAE需要降低剂量,而安慰剂组为0%。此外,试验组30.1%的受试者和对照组18.6%的受试者需要中断治疗。

此前,2019年5月,FDA批准ivosidenib用于IDH1突变的急性髓系白血病(AML)患者,特别是年龄≥75岁、且伴有影响强化诱导化疗的合并症的新诊断和复发性/难治性AML患者。监管决策是基于一项1期试验的数据,其中ivosidenib引起的完全缓解(CR)为28.6%,CR加CR伴部分血液学恢复率为42.9%。

MD安德森癌症中心Jennifer Litton博士,讨论了talazoparib(Talzenna)在胚系BRCA1/2阳性、早期HER2阴性乳腺癌患者新辅助治疗中的安全性。

一项2期研究(NCT03499353)评估了新辅助talazoparib在该患者人群中的疗效,并显示在早期阶段下观察到的药物毒性与在转移阶段下报告的药物毒性相似。关键的区别是3期EMBRACA试验(NCT01945775)中报告的1级或2级脱发的发生率略高,Litton说,这些结果表明talazoparib单药治疗胚系BRCA突变患者有效。

对于既往接受过蒽环类药物或紫杉烷治疗并出现复发的BRCA突变患者,再次给予这些化疗并不理想,需要其他治疗选择来避免心脏毒性等不良反应。因此,talazoparib是一种潜在的治疗选择,应进行进一步研究。


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