世易医学汇丨Toripalimab 联合化疗用于晚期NSCLC一线治疗达到PFS终点

3期CHOICE-01试验(NCT03856411)的结果显示,与单纯化疗相比,在化疗基础上联合toripalimab一线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者可显著改善无进展生存期(PFS),达到了试验的主要终点。

在数据截止日期2020年11月17日,中期分析结果表明,toripalimab/化疗组的中位PFS(根据研究者评估和RECIST v1.1标准)为8.3个月,而化疗单药组为5.6个月(HR,0.58;95%CI,0.44-0.77;P = 0.0001)。研究组和对照组的1年PFS率分别为32.6%和13.1%。

此外,在鳞状疾病患者(HR,0.55;95%CI,0.38-0.83)和非鳞状疾病患者(HR,0.59;95%CI,0.40-0.87)中均报告了toripalimab联合治疗的PFS获益,与PD-L1表达无关。

中期分析的数据将在2021年世界肺癌大会上展示。

君实生物的首席医疗官Patricia Keegan在新闻稿中表示:“在晚期NSCLC患者中开展的CHOICE-01研究证明了toripalimab在另一种癌症一线治疗中的临床获益,该研究基于在鼻咽癌和食管鳞状细胞癌一线治疗研究中的疗效证据。由于在多种肿瘤类型中确立了很好的临床疗效特征,我们期望toripalimab在中国、美国和其他市场获得注册用于更广泛的适应症。”

在这项随机、双盲、3期CHOICE-01试验中,入组了不携带EGFR或ALK突变的初治晚期NSCLC患者。共有465例受试者以2:1的比例随机接受240 mg toripalimab(n = 309)或安慰剂(n = 156)+ 化疗,每3周一次,持续4-6个周期。鳞状细胞疾病患者(n = 220)接受紫杉醇加卡铂治疗,非鳞状细胞疾病患者(n = 245)接受培美曲塞、顺铂和卡铂治疗。

其次是鳞状疾病患者使用toripalimab+安慰剂,非鳞状疾病患者使用toripalimab、安慰剂和培美曲塞。治疗持续至疾病进展、出现不可接受的毒性或完成2年治疗。

根据肿瘤细胞上的PD-L1表达、组织病理学和吸烟状态对患者进行分层。如果化疗单药组患者发生疾病进展,则允许交叉至toripalimab组。

试验的主要终点是研究者评估的PFS,关键次要终点包括盲态独立审查委员会(BICR)评估的PFS、总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。

在研究组中位随访7.1个月和对照组中位随访7.0个月时,共观察到218例PFS事件。BICR评估的PFS结果与研究者评估的结果相当。

在鳞状疾病患者中,与单独化疗相比,toripalimab+化疗获得了更好的ORR,分别为68.7%vs 58.9%,在非鳞状疾病患者中,分别为58.6%vs 26.5%。在鳞状疾病患者中,研究组和对照组的中位DOR分别为6.9个月和4.2个月;在非鳞状疾病患者中,中位DOR分别为8.6个月和5.1个月。

截至2021年3月7日,OS数据尚不成熟;然而,该趋势支持toripalimab组。研究组和对照组的中位OS分别为21.0个月和16.0个月(HR,0.81;95%CI,0.57-1.17)。

据报告,toripalimab联合治疗具有可管理的安全性特征,未观察到新信号。toripalimab/化疗组中有76.3%的患者发生了≥3级不良反应,而化疗单药治疗组中有80.1%的患者发生了≥3级不良反应。研究组和对照组分别有12.3%和1.9%的患者发生导致治疗中止的毒性。

“CHOICE-01的疗效和安全性数据令人信服,并证明了toripalimab能够为NSCLC患者带来PD-1类检查点抑制剂药物的显著获益,”Coherus科学顾问委员会主席、希望之城首席商业研发官Ildiko Csiki博士在新闻稿中表示。“随着多个临床研究项目中关键研究数据的积累,toripalimab正被证明是一种极佳的检查点抑制剂。我们热切期待食管癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌、胃癌和皮肤癌的其他3期研究结果。”

君实生物和Coherus分享了与FDA会面的计划,讨论关于toripalimab用作晚期NSCLC患者一线治疗的生物制品许可申请的提交。


FDA已加速批准dostarlimab-gxly(Jemperli)用于治疗错配修复缺陷 (dMMR)的复发或晚期实体瘤成人患者。按照FDA批准的试验确定,这些患者在既往治疗中或治疗后出现疾病进展且没有令人满意的替代方案。

该监管决策得到了正在进行的1期GARNET试验(NCT02715284)的dMMR子宫内膜癌队列A1和dMMR实体瘤、非子宫内膜癌队列F的汇总数据的支持。

结果表明,该药物在所有dMMR实体瘤中引起的客观缓解率(ORR)为41.6%(95%CI,34.9-48.6),包括子宫内膜和非子宫内膜实体瘤(n=209);这包括32.5%的部分缓解(PR)率。此外,中位缓解持续时间(DOR)为34.7个月(2.6-35.8 +),95.4%的患者出现持续6个月或更长时间的缓解。在dMMR实体瘤非子宫内膜癌队列(n=106)中,dostarlimab的ORR为38.7%(95%CI,29.4-48.6)。

“对于肿瘤表达dMMR生物标志物的患者,仍然十分需要新的有效治疗。我对葛兰素史克(GSK)今年第二次获得FDA批准以及它为这些患者提供的新治疗选择感到兴奋,”GSK首席科学官兼研发总裁Hal Barron博士在新闻稿中表示。

GARNET试验是一项正在进行的、多中心、非随机、多平行队列、开放标签研究,正在晚期实体瘤患者中评估dostarlimab单药治疗。研究的2B部分包括5个扩展队列:dMMR/MSI-H子宫内膜癌(队列A1)、错配修复完善/微卫星稳定子宫内膜癌(队列A2)、非小细胞肺癌(队列E)、dMMR/MSI-H非子宫内膜或POLE突变实体瘤篮子队列(队列F)和无BRCA突变的铂类药物耐药卵巢癌(队列G)。

为了符合入组资格,入组队列A1的患者需要在既往含铂方案治疗期间或治疗后发生进展。入组队列F的患者需要在全身治疗后进展,且无法获得任何令人满意的替代治疗选择。此外,结直肠癌患者必须在氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病进展或不耐受。

研究参与者通过静脉输注给予dostarlimab,剂量为500 mg,每3周一次,共给药4次;随后为1000 mg,每6周一次。治疗持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

共有267例复发性或晚期dMMR实体瘤患者被确定为安全性可评价。20%或以上患者发生的最常见不良反应(AE)包括疲乏/乏力(42%)、贫血(30%)、腹泻(25%)和恶心(22%)。

最常发生的3级或4级AE(≥2%的患者报告)为贫血、疲乏/无力、转氨酶升高、脓毒症和急性肾损伤。≥2%的患者报告的3级或4级实验室检查异常包括淋巴细胞减少、钠减少、碱性磷酸酶升高。并降低白蛋白。

此前,2021年4月,FDA加速批准dostarlimab用于dMMR复发或晚期子宫内膜癌成人患者,通过FDA批准的试验确定,这些患者在既往含铂方案治疗期间或治疗后出现疾病进展。

该决定是基于GARNET队列A1的结果,该队列共纳入71例dMMR子宫内膜癌患者。当时,dostarlimab引起的ORR为42.3%,其中包括12.7%的完全缓解率和29.6%的PR率。

随着新的批准,美国适应症处方信息包括子宫内膜癌队列A1中另外32例患者的疗效信息(n=103)。该队列的其他数据显示dostarlimab的ORR为44.7%(95%CI,34.9%-54.8%)。DOR范围为2.6个月至35.8+个月。

值得注意的是,GARNET试验子宫内膜癌队列的数据代表了迄今为止检查抗PD-1抑制剂作为子宫内膜癌患者单药治疗的最大数据集。

GARNET试验的主要研究者、Atrium Health Levine癌症研究所妇科肿瘤学主任Jubilee Brown 博士在新闻稿中说:“对于进展的错配修复缺陷的复发或晚期实体瘤患者,dostarlimab是一种重要的新治疗选择。正如我们在GARNET试验中看到的,在那些对dostarlimab治疗缓解的患者中,几乎所有患者都持续缓解6个月或更长时间。”

FDA已授予STRO-002快速通道资格,作为既往接受过1-3线全身治疗的铂类药物耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的潜在治疗选择。

叶酸受体α(FolRα)靶向抗体-药物偶联物(ADC)正在1期STRO-002-GM1试验(NCT03748186)中进行评估,在该患者人群中显示出令人鼓舞的疗效和耐受性。

最近发布的试验数据显示,31例可评价患者中有10例符合RECIST的治疗缓解标准;在这些患者中,1例出现完全缓解,9例达到部分缓解(PR)。3例PR得到证实,6例未得到证实。

此外,12周时的疾病控制率为74%(n = 23),16周时的疾病控制率为58%(n = 18)。13%(n = 4)的患者接受治疗52周,3例患者继续治疗超过64周。

Sutro Biopharma首席医疗官Arturo Molina博士在新闻稿中表示:“我们很高兴FDA决定授予STRO-002快速通道资格,并欢迎与FDA继续进行更多交流合作的机会。我们对STRO-002项目的潜力充满期待,该项目在我们的卵巢癌1期剂量递增研究中显示出令人鼓舞的初步活性和耐受性,并计划继续与FDA合作,以加速我们的临床和监管工作。”

STRO-002是第一个用无细胞蛋白质合成技术开发的ADC,用于在实体瘤患者中进行研究。该药物由抗FolRα人IgG1抗体SP8166组成,该抗体通过定点偶联技术与可裂解的DBCO-3-氨基苯基-半胱天冬酶药物连接子偶联,以开发药物-抗体比为4的主要物质的药物。

该项开放性、剂量递增/扩展的1期试验于2019年3月启动,目前正在美国的10家临床研究中心进行。入组资格包括患有复发性铂类药物耐药或难治性卵巢癌,并且既往接受过至少2种铂类药物治疗方案。值得注意的是,患者入组时不考虑其FRα表达水平,未设定既往接受化疗线数的限制。

对于STRO-002-GM1的剂量扩展部分,主要终点是客观缓解率,剂量递增阶段的次要目的是描述ADC的药代动力学(PK)和免疫原性。在研究的剂量扩展阶段,其他次要目的包括缓解持续时间、无进展生存期、安全性和PK相关的其他信息。剂量递增阶段的关键探索性目的包括该药物的初步疗效、与疗效的PK相关性和生物标志物。在剂量扩展阶段,研究者将继续评价与疗效和生物标志物的PK相关性。

剂量递增队列已完成,剂量扩展队列已从美国和西班牙的临床研究中心入组受试者。该阶段的入组正在进行中。在剂量扩展阶段,研究受试者以1:1的比例随机接受STRO-002,剂量为4.3 mg/kg或5.2 mg/kg,每3周一次。

截至2020年9月9日,共有39例患者入组研究。在这些患者中,77%(n=30)患有内皮癌,18%患有输卵管疾病,5%患有原发性腹膜疾病。受试者的中位年龄为61岁,59%的ECOG体能状态为0,41%的体能状态为1。

此外,从诊断至治疗的中位时间为3.9年,患者既往接受过中位5线治疗。所有患者既往均接受过铂类药物化疗,36%的患者既往接受过3种或3种以上含铂类药物治疗方案。97%既往接受过紫杉烷,79%接受过贝伐珠单抗(安维汀),59%接受过PARP抑制剂,21%接受过检查点抑制剂,34%接受过试验性治疗。

2020年国际妇科癌症协会医疗保健会议召开时,24例接受2.9 mg/kg或更高剂量药物治疗且CA-125缓解可评价的患者中,67%(n = 16)报告CA-125下降≥50%。此外,根据妇科癌症组间标准,42%的患者确认CA-125缓解。8%的患者处于经确认的待定或可能的持续缓解,21%的患者在未确认的情况下停药。

ADC组报告的大多数不良反应(AE)均为轻度,88%的毒性为1级或2级。39例患者中67%报告疲乏,59%报告恶心,51%报告中性粒细胞减少/中性粒细胞计数降低,44%报告关节痛,44%报告食欲下降。药物治疗期间发生的其他AE包括腹痛(31%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(31%)、腹泻(29%)、周围神经病变(26%)和呕吐(26%)。

在报告的2例剂量限制性毒性中,1例患者接受6.0 mg/kg剂量的药物并报告神经病变,另一例患者接受6.4 mg/kg剂量并发生骨痛。观察到1例3级发热性中性粒细胞减少症。在周期1第12天,报告了1例5级死亡事件,但未确定原因;研究者评估认为该效应与研究治疗不相关。

Sutro Biopharma首席执行官Bill Newell在新闻稿中表示:“获得快速通道资格是STRO-002作为卵巢癌女性患者潜在的同类最佳FolRαADC的重要认可。我们期待与FDA进一步合作,将这一潜在的重要治疗选择带给疾病晚期、治疗选择有限的女性患者。”

纪念斯隆-凯特琳癌症中心GU肿瘤学前列腺癌分部负责人Michael J. Morris博士讨论了2期TheraP研究(NCT03392428)的结果,以及这些结果如何促进转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的3期VISION试验(NCT03511664)的开发。

Morris说,TheraP研究是第一项评价Lutetium 177(177Lu)PSMA-617(177Lu-PSMA-617)vs卡巴他赛(Jevtana)在mCRPC男性患者中的潜在抗癌活性的随机试验。该研究没有将总生存期(OS)作为主要终点,而是将前列腺特异性抗原(PSA)缓解率纳入研究。研究表明在该患者人群的二线治疗中,177Lu-PSMA-617的PSA缓解率高于卡巴他赛。

TheraP试验的结果启发了VISION试验的开展,因为TheraP没有将OS设定为临床终点。因此,通过证明在mCRPC男性患者中,与标准治疗相比,使用放射性药物可改善OS和无进展生存期,VISION试验进一步推进了177Lu-PSMA-617的开发。

南佛罗里达大学Moffitt癌症中心Martine Extermann博士分享了如何选择现有CDK4/6用于治疗激素受体(HR)阳性乳腺癌患者的建议。

目前,FDA批准了3种CDK4/6抑制剂用于该患者人群:palbociclib(Ibrance)、ribociclib(Kisqali)和abemaciclib(Verzenio)。这些药物对转移性疾病患者的一线治疗有显著影响,来自多个研究的数据表明它们具有持久的效果。

尽管这3种药物的生存获益差异存在一些争议,但根据Extermann的观点,一致认为它们的有效性基本相当。然而,现有的CDK4/6抑制剂具有不同的不良反应特征,因此,在为每位患者选择治疗方案时应考虑毒性因素。


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