世易医学汇丨泽布替尼用于无法耐受BTK抑制剂的B细胞恶性肿瘤; CAR-T细胞疗法ALLO-715治疗多发性骨髓瘤获授孤儿药资格

根据2期BGB-3111-215试验的结果,在既往接受过治疗且对伊布替尼(Imbruvica)和/或acalabrutinib(Calquence)不耐受的B细胞恶性肿瘤患者中,泽布替尼(Brukinsa)显示出临床活性和耐受性。

结果显示,患者接受泽布替尼治疗时,伊布替尼(75%;n = 86/115)和acalabrutinib(75%;n = 9/12)治疗期间发生的不可耐受的不良反应(AE)并未再次出现。在全部伊布替尼不耐受的AE中,90%(n = 26/29)的AE再次出现但严重程度较低;在acalabrutinib不耐受的AE中这一比例为33%(n = 1/3)。10%的伊布替尼不耐受AE(n = 3/29)和67%(n = 2/3)的acalabrutinib不耐受AE的严重程度相同,无更严重的AE发生。

此外,在参与研究超过90天的患者(n = 48)中,研究者评估的疾病控制率(DCR)为89.6%;客观缓解率(ORR)为50.0%,完全缓解(CR)率为2.1%,非常好的部分缓解(VGPR)率为4.2%,部分缓解(PR)率为33.3%,PR伴淋巴细胞(PR-L)率为10.4%。疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)、不可评价(NE)和未完成(ND)率分别为39.6%、4.2%、2.1%和4.2%。至最佳总体缓解的中位时间为12.4周(11-49周)。

Fred Hutchinson癌症研究中心的Mazyar Shadman博士在海报展示中写道:“这些数据表明,对于不耐受其他BTK抑制剂的恶性血液病患者,泽布替尼可能提供一种治疗选择。”

虽然在B细胞恶性肿瘤患者BTK抑制剂已经证实了其疗效,但某些患者由于AE中断治疗,其使用存在局限性。这些停药也更常见于患者治疗早期。

FDA批准泽布替尼(一种选择性BTK抑制剂)用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)患者,目前正在其他B细胞肿瘤中进行研究。在3期ASPEN试验的华氏巨球蛋白血症(WM)患者中比较泽布替尼与伊布替尼的既往数据中,泽布替尼组导致死亡的AE发生率较低(1%vs 4.1%,伊布替尼组)、停药(分别为4.0%vs 9.2%)、降低剂量(13.9%vs 23.5%)、暂停给药(46.5%vs 56.1%),房颤/房扑发生率较低(2.0%vs 15.3%)。

在一项多中心、单臂、开放性、2期US BGB-3111-215试验中,研究者评价了泽布替尼在既往接受过治疗的B细胞恶性肿瘤患者中的疗效和安全性。主要终点是AE的复发和严重程度的变化;次要终点是研究者评估的ORR、DCR、无进展生存期和患者报告的结局。

患者必须接受过既往治疗,并且患有慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、WM、MCL或对既往BTK抑制剂不耐受的边缘带淋巴瘤(MZL)。研究分为2个队列:伊布替尼不耐受(n = 50;队列1),和acalabrutinib单药或acalabrutinib和伊布替尼不耐受(n = 40;队列2)。入组后,患者在接受泽布替尼160 mg每日2次或320 mg每日1次治疗前14天内接受筛选。治疗持续至疾病进展、出现不可接受的毒性、撤回治疗同意或研究终止。

入组条件包括,患者必须符合伊布替尼/acalabrutinib不耐受标准,包括2级或以上非血液学毒性持续7天以上、任何持续时间的3级或以上非血液学毒性、3级中性粒细胞减少症伴感染或发热、持续至因毒性停止BTK抑制剂治疗的4级血液学毒性,以及在开始泽布替尼治疗前BTK抑制剂毒性消退至1级或以下或基线水平。

acalabrutinib不耐受的其他标准包括:1级或以上非血液学毒性持续7天以上,任何持续时间的1级或以上非血液学毒性至少3次再次出现,以及由于当前BTK抑制治疗而无法使用降酸剂或抗凝剂。

在开始泽布替尼治疗前,患者的1级毒性也需恢复至0级或基线水平。任何BTK抑制剂治疗期间发生疾病进展的患者从入组中排除。

总体而言(n = 64),65.6%的患者患有CLL,15.6%的患者患有WM,9.4%的患者患有SLL,4.7%的患者患有MCL,4.7%的患者患有MZL。中位年龄为71岁(49-91岁),54.7%的患者为男性,57.8%的患者ECOG体能状态为0。既往治疗的中位数为2(1-12);85.9%的患者接受过伊布替尼单药治疗,12.5%的患者接受过伊布替尼与另一种药物联合治疗,10.9%的患者接受过acalabrutinib单药治疗。最近一次既往BTK抑制剂治疗的中位时间为9.2个月(0.5-73.7)。超过一半(62.5%)的患者接受了泽布替尼160 mg每日两次给药。

在数据截止日期2021年3月21日,7例(10.9%)患者停用泽布替尼,2例(3.1%)患者因死亡和患者退出(各n=1)而停止研究。3例患者(4.7%)因AE停止泽布替尼治疗,均不是由于既往不耐受事件再次出现所致。2例患者(3.1%)因PD停药,1例(1.6%)因医生决定停药,1例(1.6%)因患者意愿退出。共有89.1%的患者继续接受治疗。

大多数患者(96.9%)仍在参加研究,泽布替尼的中位治疗时间为5.9个月(0.6 ~ 16.6个月)。中位随访时间为6个月(0.7-16.6)。

按队列统计,队列1(伊布替尼不耐受)的DCR和ORR分别为90.2%和51.2%;CR、VGPR、PR和PR-L率分别为2.4%、4.9%、34.1%和9.8%。SD、PD、NE、ND率分别为39.0%、2.4%、2.4%、4.9%。至最佳总体缓解的中位时间为23.6周(11-49周)。

在队列2(acalabrutinib-/acalabrutinib-和ibrutinib-不耐受)中,DCR为85.7%,ORR为42.9%。CR或VGPRs为0例;PR率为28.6%,PR-L率为14.3%。SD、PD、NE、ND率分别为42.9%、14.3%、0%、0%。至最佳总体缓解的中位时间为12.4周(12-26周)。

其他数据显示,泽布替尼组未再次发生所有4级不耐受事件,包括中性粒细胞减少症(n=2)、丙氨酸氨基转移酶升高(n=1)和天门冬氨酸氨基转移酶升高(n=1)。共有68.3%(n=28/41)的3级不耐受事件在泽布替尼治疗期间未复发,在复发事件中,所有事件的严重程度均较低。

1例患者发生20起伊布替尼和7起acalabrutinib不耐受事件,在泽布替尼治疗期间未复发。此外,1例患者发生头晕和失眠(伊布替尼不耐受事件),在接受泽布替尼治疗期间复发,严重程度相同,且较低。

补充安全性结果显示,所有患者中81.3%的患者发生至少1次AE;10.9%的患者发生中性粒细胞计数降低/中性粒细胞减少症,这是最常见的≥3级AE。28.1%(n=18)的患者发生了1级(21.9%)或2级(6.3%)出血事件。1例患者出现2级纤颤,即伊布替尼不耐受复发(3级)。该患者接受地高辛治疗,目前正在接受泽布替尼治疗。

15例(23.4%)患者发生1级(1.6%)、3级(3.1%;COVID-19和沙门菌性胃肠炎)和5级(1.6%;COVID-19相关感染性肺炎)感染。

根据药物开发商Allogene Therapeutics,Inc.的公告,FDA已授予同种异体CAR-T细胞疗法ALLO-715孤儿药资格,用于治疗多发性骨髓瘤患者。

正在进行的1期UNIVERSAL试验(NCT04093596)的数据表明,当治疗以320 × 106 CAR-T细胞剂量加ALLO-647淋巴细胞耗竭方案给药时,在10例患者中引起的总缓解率(ORR)为60%;这包括40%的患者获得非常好的部分缓解或更好的缓解。

2021年4月,监管机构授予ALLO-715再生医学高级疗法(RMAT)资格,用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤患者。RMAT认定旨在加速试验用药品的开发和审评过程。如果药物计划用于治疗、改变、逆转或治愈严重或危及生命的疾病,则有资格获得RMAT认定。

“在FDA授予RMAT资格后数月,我们很高兴获得ALLO-715的孤儿药资格。FDA的认证强调了为多发性骨髓瘤患者带来这一重要治疗选择的重要性,”Allogene研发部执行副总裁兼首席医疗官Rafael Amado博士在新闻稿中表示。“我们期待在2021年底之前介绍我们 UNIVERSAL试验的下一个更新,并提供对我们同种异体细胞治疗潜力的更多见解。”

ALLO-715靶向BCMA,正在研究用于多发性骨髓瘤和其他BCMA阳性恶性肿瘤。

UNIVERSAL试验正在全美11家研究中心开展,该研究正在招募既往至少接受过3种治疗(包括免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体)且最后一种治疗难治的多发性骨髓瘤患者。为了符合入组资格,患者的ECOG体能状态需要为0或1。

在试验的剂量递增部分,通过以下4种剂量的单次输注检查治疗:40 x 106、160 x 106、320 x 106或480 x 106 CAR-T细胞。淋巴细胞耗竭方案包括氟达拉滨(F)每日剂量30 mg/m2加环磷酰胺(C)每日剂量300 mg/m2给药3天与ALLO-647(a;FCA)每3天剂量范围13 mg-30 mg或环磷酰胺加ALLO-647(CA)。

在数据截止日期2020年10月30日,4个剂量水平的26例患者被纳入试验的疗效人群。不同给药队列和使用的淋巴细胞清除方案的缓解不同。具体而言,在接受40 x 106 FCA(n=3)或160 x 106 CA(n=3)CAR的患者中未观察到反应,均为低剂量ALLO-647。

在接受160 × 106次CAR的4例低–ALLO-647患者中,ORR为50%。在接受480 x 106低-ALLO-647 FCA CAR的3例患者中,ORR为33%;在接受320 x 106低-ALLO0647 CA CAR的3例患者中,ORR为67%。

共有35例患者入组试验,但4例患者因疾病进展导致器官衰竭而被确定为符合入组资格。在纳入安全性人群的总共31例患者中,中位年龄为65岁(46-76岁)。在这些患者中,48%有高危细胞遗传学特征,23%有髓外病变。

治疗期间报告的大多数毒性为1级或2级;这些效应包括细胞因子释放综合征(45%)和ALLO-647输注相关反应(23%)。为管理CRS,19%的患者接受了tocilizumab (Actemra)治疗,10%的患者接受了类固醇治疗。

42%的患者发生了任何级别的感染,其中13%发生了3级反应。3%的患者死于与疾病进展和CA预处理方案相关但与CAR-T细胞治疗无关的怀疑真菌性肺炎。值得注意的是,未发生神经毒性和移植物抗宿主病。

3期MURANO试验(NCT02005471)的最新疗效结果证明,固定持续时间的venetoclax(Venclexta)联合利妥昔单抗(Rituxan)是复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的有效治疗方法,不会影响后续治疗的缓解率或总生存期(OS)。

在中位随访59.2个月时,研究者报告,与苯达莫司汀/利妥昔单抗相比,venetoclax/利妥昔单抗的进展或死亡风险降低了约80%(HR,0.19;95%CI,0.15-0.26;P<0.0001),死亡风险降低了60%(HR,0.40;95%CI,0.26-0.62;P<0.0001)。

具体而言,研究组的中位无进展生存期(PFS)为53.6个月(95%CI,48.4-57.0),对照组为17.0个月(95%CI,15.5-21.7)。venetoclax/利妥昔单抗的5年PFS率为37.8%(95%CI,28.8%-46.8%);对照组的5年PFS率无法估计。

与苯达莫司汀/利妥昔单抗相比,接受venetoclax/利妥昔单抗治疗的患者维持了OS获益,5年OS估计值分别为82.1%(95%CI,76.4%-87.8%)和62.2%(95%CI,54.8%-69.6%)。

“在MURANO试验的5年更新中,venetoclax/利妥昔单抗对生存结果的益处得以维持,”澳大利亚皇家霍巴特医院癌症服务主任Rosemary Harrup博士在海报中写道。“固定持续时间的venetoclax/利妥昔单抗是复发/难治性CLL患者的有效方法,与苯达莫司汀/利妥昔单抗相比,可改善OS。”

对于发生疾病进展(PD)的CLL患者,在venetoclax/rituximab出现之前, bendamustine/rituximab是标准的挽救治疗方案。研究者试图为发生PD的患者建立固定持续时间的替代方案。BCL-2抑制剂venetoclax已证实对复发性/难治性CLL患者的临床疗效,包括染色体17p缺失的患者。

基于MURANO研究的4年随访数据,NCCN将该方案作为复发/难治性CLL患者二线或后续治疗指南的1类建议。

在全球、开放标签、随机的MURANO试验中,研究者在389例复发性/难治性CLL患者中比较了固定持续时间venetoclax/利妥昔单抗与标准苯达莫司汀/利妥昔单抗的疗效。随机分配到试验组的患者接受了5周的venetoclax递增方案,在第1周期的第1天前将剂量从每天20 mg增加到每天400 mg。然后对194例患者给予venetoclax/利妥昔单抗双联治疗,每日400 mg venetoclax加标准剂量的利妥昔单抗(在第1周期的第1天静脉[IV]给予375 mg/m2,在第2-6周期的第1天给予500 mg/m2 IV)。联合治疗(EOCT)结束后,从第1周期第1天开始,venetoclax最长持续2年。

195例患者接受苯达莫司汀/利妥昔单抗双联治疗,剂量为70 mg/m2苯达莫司汀和标准剂量利妥昔单抗,持续6个月。疾病进展后,允许患者交叉或重新接受venetoclax/利妥昔单抗治疗。

试验的主要终点是PFS和OS。次要终点为总缓解率(ORR)。符合入组条件的患者必须接受过1-3线既往治疗,包括至少1种含标准化疗方案。

研究者探索了无法检测到微小残留病(uMRD)是否可作为长期改善结局的替代指标。研究者使用PCR检测的、每10,000个白细胞中少于1个肿瘤细胞作为阈值,来确定清除率。

与MRD患者(n=35/118)相比,在达到治疗结束(EOT)无PD和uMRD(n=83/118)的venetoclax-rituximab治疗患者中观察到OS结局改善的趋势。报告的EOT后2年和3年生存率估计值分别为98.8%(95%CI,96.4%-100%)vs 88.6%(95%CI,78.0%-99.1%)和95.3%(95%CI,90.0%-100.0%)vs 85.0%(95%CI,72.8%-97.2%)。uMRD患者与MRD阳性患者相比,EOT后OS的HR为3.16(95%CI,0.70-14.22;P= 0.1192)。

Harrup及其同事指出,需要更长时间的随访来确定uMRD作为预测标志物的地位。

对于接受venetoclax/利妥昔单抗治疗的患者,研究者评估的长期PFS也按MRD水平分层。具体而言,研究者报告了uMRD(n=83)、低MRD(n = 23)和高MRD(n=12)患者的2年和3年PFS率。在两个时间点,低MRD患者在EOT环境中的表现均优于高MRD患者(HR,0.31;95%CI,0.10-0.99;P =0.0410)。

当比较uMRD患者与高MRD患者时,观察到最大获益(HR,0.02;95%CI,< 0.01-0.18;P<0.0001)。uMRD、低MRD和高MRD患者的2年PFS率分别为85.4%(95%CI,77.4%-93.4%)、52.2%(95%CI,31.8%-72.6%)和8.3%(95%CI,0.0%-24.0%)。3年PFS率分别为61.3%(95%CI,47.3%-75.2%)、40.7%(95%CI,19.2%-62.6%)和无法估计。

与苯达莫司汀/利妥昔单抗相比,接受venetoclax/利妥昔单抗治疗的发生PD的患者接受后续抗CLL治疗的人数更少。在MURANO初始治疗后发生PD的患者中,77%(n = 67/87)接受venetoclax/利妥昔单抗的患者和83.1%( n=123/148)接受苯达莫司汀/利妥昔单抗的患者接受后续抗CLL治疗。

PD患者的后续抗CLL治疗包括venetoclax(venetoclax/利妥昔单抗和苯达莫司汀/利妥昔单抗治疗后分别为47.8%和12.2%)、Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂(26.9%和58.5%)、化学免疫治疗(22.4%和19.5%)或另一种新型药物治疗(3.0%和9.8%)。

Harrup等人报告两个治疗组中PD患者后续基于BTK抑制剂的治疗或基于Venetoclax的治疗方案的ORR均较高。接受venetoclax/利妥昔单抗并继续接受BTK抑制剂的患者(n = 14)的ORR为100%,包括92.9%的部分缓解(PR)和7.1%的完全缓解(CR),中位缓解持续时间为29.1个月(5.6-59.2)。对于苯达莫司汀/利妥昔单抗组患者(n=56),ORR为83.9%,PR率为67.9%,CR率为16.1%,中位DOR为26.6个月(0-50.4)。该组共有5.4%的患者发生PD。

对于接受基于venetoclax治疗的患者,venetoclax/利妥昔单抗组32例患者再次接受治疗(MURANO子研究再次治疗组21例,子研究外11例),18例患者的缓解可评价。这些患者的ORR为72.2%(PR,66.7%;CR,5.6%),11.1%的再次治疗患者分别出现PD或无缓解。对于苯达莫司汀/利妥昔单抗组的10例患者(n=10),ORR为80.0%(PR,50.0%;CR,30.0%),10%的患者发生PD。

Venetoclax/利妥昔单抗治疗后至下一次治疗的时间和至第二次PFS(PFS2)事件的时间长于苯达莫司汀/利妥昔单抗治疗。从进入研究至下一次治疗的中位时间分别为57.8个月(95%CI,55.1-无法估计)和23.9个月(95%CI,20.7-29.5)(HR,0.26;95%CI,0.20-0.35;P<0.0001)。与苯达莫司汀/利妥昔单抗组的 46.9 个月(95% CI,40.8%-48.4%)相比,venetoclax/利妥昔单抗组发生 PFS2 事件的中位时间无法估计(HR,0.19;95% CI,0.12-0.29;P<0.0001)。

在EOT后3年内未发现新的安全性信号。

纪念斯隆凯特琳癌症中心的Anita Kumar博士讨论了为解决套细胞淋巴瘤未满足需求领域所做的努力。

Kumar说,在治疗携带p53突变、急变期和原发难治性疾病的MCL患者方面仍然存在挑战,目前正在努力确定哪些疗法可能对这些患者亚群有疗效。最近,brexucabtagene autoleucel(以前称为KTE-X19;Tecartus)的数据表明CAR-T细胞疗法可以提高疗效,即使是在高危亚群中。

Kumar总结说,由于标准化疗/免疫治疗方案以及新型靶向治疗的缓解时间通常较短,因此出现早期复发、携带p53突变或患有急变性疾病的患者,应转诊至能够获得CAR-T细胞治疗的专科中心。


纪念斯隆凯特琳癌症中心的Meghan Thompson博士讨论了微小残留病(MRD)检测在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中不断演变的作用。

Thompson说,在过去的5年里,MRD检测在CLL中的作用大幅增长。尽管MRD阴性通常不是临床试验的主要终点,但最近的研究将其作为次要终点。因此,关于 MRD 阴性和 MRD 动力学如何影响无进展生存期和患者预后的重要数据已经出现。

然而,常规MRD检测并不是CLL患者的标准程序,不同学术中心、社区中心和全球中心的检测方法可用性存在显著差异。随着更多数据的出现,研究中心可能会采用MRD检测作为常规临床实践来指导CLL患者的治疗,Thompson总结道。


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