世易医学汇丨ADC/TKI等新药物增添了HER2阳性转移性乳腺癌的治疗选择

根据美国斯坦福医学中心癌症研究所临床研究副主任、妇女癌症中心乳腺肿瘤项目Mark D. Pegram博士的说法,随着更多的HER2阳性转移性乳腺癌治疗方法被加入治疗选择中,更重要的是要跟进最近的数据,为患者做出最佳的治疗决策。

在接受OncLive®的采访中,Pegram博士讨论了HER2阳性转移性乳腺癌的最新数据。

OncLive®:您最兴趣的是转移性HER2阳性乳腺癌的哪些最新进展?

Pegram:HER2阳性转移性乳腺癌仍存在高度未满足的需求(将新型疗法整合到治疗模式)中。回顾最初在欧洲、北美进行的辅助曲妥珠单抗(赫赛汀)试验,以及随访3年的全球乳腺癌研究组研究,他们都有大约80%的无病生存数据,宣告了研究的成功。然而,在10年的时候,所有的试验都有大约25%的复发率。此外,如果您观察这些试验中的死亡结局,大多数死亡事件是由于转移性乳腺癌。

帕妥珠单抗[Perjeta]、曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2 + 转移性乳腺癌的CLEOPATRA试验[NCT00567190]方案一直是标准治疗。尽管最近开始了一些试验,但在临床研究方面要超越它是一个非常高的标准。

也有可能使用内分泌治疗联合HER2靶向治疗。许多临床试验检查了联合ER和HER2靶向治疗,来自EGF30008[NCT00073528]、PERTAIN[NCT01491737]、TANDEM[NCT03517540]和ALTERNATIVE试验[NCT01160211]。所有这些试验均为抗HER2和抗雌激素联合治疗,被认为是成功的。

在2021年ASCO年会上,一组中国研究人员做了内分泌治疗加曲妥珠单抗对比化疗加曲妥珠单抗的随机3期试验,作为该患者人群的一线治疗。令人惊讶的是,内分泌治疗联合曲妥珠单抗组表现良好,在统计学上符合其研究设计的非劣效性终点。无进展生存期和总生存期均相当显著。然而,这是在帕妥珠单抗时代之前,因此是否同样的逻辑可以应用于双抗体治疗还有待观察。有一些患者由于合并症(如高龄)或单纯的患者偏好,可能不适合化疗,但我们现在有一个大样本量的研究数据说明治疗对这些患者表现良好。

将CLEOPATRA方案中用于ER和HER2表达的患者。PATINA试验[NCT02947685]将考察类似CLEOPATRA方案维持治疗期间palbociclib[Ibrance]与抗雌激素药的联合治疗。EPIK-B2试验[NCT04208178]正在观察alpelisib[Piqray]在ER和HER2阳性且携带PIK3CA突变的患者中的疗效,在维持期也遵循类似CLEOPATRA的方案。

对于抗体-药物偶联物[ADC],ado-trastuzumab emtansine[TDM1;Kadcyla]和fam-trastuzumab deruxtecan-nxki[Enhertu]之间存在差异。2种药物在化学和结构上相关,但它们具有不同的有效成分。例如,trastuzumab deruxtecan有效成分具有显著的旁观者效应,这可能解释了其一些令人印象深刻的临床结果。

此外,在关键性DESTINY-Breast01试验[NCT03248492]中,该药物在一组既往接受过多线治疗的患者中具有极其令人印象深刻的缓解率。此外,在2021年ASCO年会上,DESTINY-Breast01临床试验中该药物用于HER2阳性乳腺癌和脑转移患者的数据得到更新。根据RECIST标准记录客观缓解,这些缓解倾向于持续数月。这表明ADCs可能在HER2阳性乳腺癌和脑转移的未来发挥作用,该试验正在进行中。

HER2低表达患者约占所有乳腺癌的一半,目前有关于trastuzumab deruxtecan的试验。这些试验与当前标准治疗进行了比较。观察这种新的ADC在HER2低表达乳腺癌是否具有疗效将是令人兴奋的。

Bolt Therapeutics正在开发的一种ADC,其免疫学有效成分为Toll样受体7/8激动剂,将尝试使用ADC而不是使用化疗有效成分来刺激抗肿瘤免疫。

最后,我们在2021年会ASCO上看到了HER2CLIMB试验[NCT02614794]的更新结果,其 OS 数据在长期随访中看起来仍然稳健。

在将这些新疗法整合到临床实践中时,您考虑了哪些患者特征和其他因素?

在转移性疾病过程中,决定在特定时机中使用哪种HER2靶向治疗的关键因素之一是不良反应特征。我们必须向患者解释这些,因为在各种治疗阶段中都可能有超过1种选择。我们不想仅根据疗效做出治疗决策,而是根据疗效除以毒性或治疗指数。最重要的是尝试使用这些药物,以最大限度地提高患者的生活质量以及生命数量。

还有哪些未满足需求的领域?

HER2阳性转移性乳腺癌的真正挑战是,除了极少数的长期缓解者外,它是无法治愈的。这仍然是未满足的需求。我们没有针对 HER2 阳性疾病转移的治愈策略,因为其中一半的患者会发生脑转移。我们需要对所有新的HER2靶向药物进行专门的研究,特别是在该人群中,以观察哪些药物将有效。我们已经以随机3期试验的形式获得了tucatinib的数据,但我们尚未获得其他HER2靶向药物的证据水平。

其他研究领域包括联合用药可能对结局产生有利影响。例如,越来越多的文献着眼于CDK4/6抑制剂与HER2靶向治疗的联合治疗,这是PATINA试验的重点。鉴于我们已经在加入CDK4/6抑制剂后的ER阳性疾病中看到的良好结果,我们希望能够在新技术、新靶点、新的适应症方面享受到这种疗效的进展,HER2靶向治疗和CDK4/6抑制剂组合的临床前数据让我们看到了希望。从科学的角度来看,这种组合应该有效。

另一种可能具有活性作用的组合将是测试免疫检查点抑制剂联合HER2靶向药物。有一项随机2期KATE2[NCT02924883]试验检查了T-DM1联合或不联合atezolizumab(Tecentriq)。仅观察PD-L1阳性亚组的亚组分析显示该联合治疗似乎有效。现在有正在进行的随机3期KATE3试验[NCT04740918],将直接检验该假设。

这些都是未来探索HER2领域新药疗效方面的潜在突破点。

克利夫兰医学中心Laura S. Wood博士在第五届护理肿瘤学年会(Physicians’Education Resource,LLC主办)上的报告称,由于最近监管机构批准了免疫检查点阻断和VEGF-TKI的联合治疗,肾细胞癌(RCC)的5年生存率显著提高。

Wood说:“两药联合疗法有明确的疗效。我们正在看到PD-1/PD-L1抑制剂加1种TKI的多种新组合,这将是改善缓解率、无进展生存期和总生存期的原因。”

几项关键性临床试验报告了采用PD-1/PD-L1和VEGF抑制剂联合治疗策略,改善了RCC的结局:CheckMate-214(NCT02231749)、KEYNOTE-426(NCT02853331)、CheckMate-9ER(NCT03141177)和CLEAR(NCT02811861)。

这些临床发现使得纳武单抗(Opdivo)+ 伊匹单抗(Yervoy)、帕博利珠单抗(Keytruda)+ 阿昔替尼 (Inlyta)、阿维鲁单抗(Bavencio)+ 阿昔替尼和卡博替尼(Cabometyx)+ 纳武单抗获得批准。除了纳武单抗/伊匹单抗仅获批用于中危和低危患者,其他联合治疗策略获批用于所有RCC患者。

“做多个试验的交叉比较是非常困难和具有挑战性的,”Wood说。“虽然不是十分推荐的方法,但这可以帮助我们与患者共同做出合适的治疗决策。”

RCC关键3期试验

CheckMate-214

3期CheckMate-214试验是2018年4月FDA批准纳武单抗/伊匹单抗作为中、低危RCC患者一线治疗的基础。

在试验中,转移性透明细胞RCC患者随机接受3 mg的纳武单抗加1 mg的伊匹单抗或舒尼替尼作为一线治疗。4年随访数据显示,在中位随访55个月时,与舒尼替尼 (Sutent)相比,联合用药使意向治疗人群的死亡风险降低31%。具体而言,纳武单抗/伊匹单抗未达到中位总生存期(OS),舒尼替尼为38.4个月(HR,0.69;95%CI,0.59-0.81)。

然而,中位无进展生存期(PFS)分别为12.2个月和12.3个月;ORR率分别为39%和32%。完全缓解(CR)率分别为11%和3%。

在中危和低危患者中,纳武单抗/伊匹单抗的OS也优于舒尼替尼(HR,0.65;95%CI,0.54-0.78)。

KEYNOTE-426

帕博利珠单抗和 阿昔替尼 在3期、开放性标签的KEYNOTE-426试验中被预先测试,在该试验中,晚期透明细胞RCC初治患者被随机分配接受PD-1/VEGF TKI联合治疗或舒尼替尼治疗。

进一步的随访结果显示,在中位随访30.6个月时,未达到中位OS,而舒尼替尼组为35.7个月(HR,0.68;95%CI,0.55-0.85;P = 0.0003)。此外,中位PFS分别为15.4个月和11.1个月(HR,0.71;95%CI,0.60-0.84;P < .0001)。联合治疗的ORR为60%,而舒尼替尼的ORR为40%(P < .0001);CR率分别为9%和3%。

基于KEYNOTE-426的早期数据,FDA于2019年4月批准帕博利珠单抗和阿昔替尼用于RCC患者的前期治疗。

截至2019年5月,阿维鲁单抗/阿昔替尼还可作为晚期RCC患者的一线联合治疗方案。这一决定是基于3期JAVELIN Renal 101试验,该试验显示,与舒尼替尼相比,联合用药使总体初治晚期RCC患者组的疾病进展或死亡风险降低31%,与PD-L1表达无关。

CheckMate-9ER

在国际、3期CheckMate-9ER试验中,研究者评估了纳武单抗联合卡博替尼与舒尼替尼相比,作为晚期透明细胞RCC患者的一线治疗。

在中位随访23.5个月时,联合治疗组未达到中位OS,舒尼替尼组为29.5个月(HR,0.66;95%CI,0.50-0.87;P = 0.0034),舒尼替尼组的中位PFS加倍,分别为17.0个月和8.3个月(HR,0.52;95%CI,0.43-0.64;P < .0001)。纳武单抗/卡博替尼和舒尼替尼的ORR分别为55%和27%;CR率分别为9%和4%。

根据早期的3期CheckMate-9ER数据,FDA于2021年1月批准了纳武单抗联合卡博替尼用于这种情况。推荐剂量为240 mg 纳武单抗,每2周一次,30 min静脉(IV)输注,或480 mg,每4周一次,30 min IV输注,联合口服、每日一次40 mg卡博替尼,每日一次,不进食,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

CLEAR

最近在2021年泌尿生殖系统癌症研讨会上展示了与舒尼替尼相比,乐伐替尼(Lenvima)和帕博利珠单抗联合给药在RCC一线治疗中的疗效。此外,研究者作为单独的队列在这种情况下测试了乐伐替尼加依维莫司(Afinitor)与舒尼替尼的疗效和安全性。

在3期CLEAR试验的中位随访27个月时,与舒尼替尼相比,帕博利珠单抗/仑伐替尼使死亡风险降低34%;中位随访27个月时,两组均未达到中位OS(HR,0.66;95%CI,0.49-0.88;P=0.005)。中位PFS分别为23.9个月和9.2个月(HR,0.39;95%CI,0.32-0.49;P<0.001);ORR分别为71%vs 36%,CR率分别为16%vs 4%。

仑伐替尼+依维莫司组与舒尼替尼组相比,数据显示PFS和ORR有统计学显著改善,但OS无统计学显著改善(HR,1.15;95%CI,0.88-1.5;P=0.3)。

根据CLEAR的研究结果,FDA于2021年5月授予仑伐替尼和帕博利珠单抗联合用药作为晚期RCC患者一线治疗的补充生物制品许可申请优先审评资格。预计该机构将在2021年8月25日前对批准做出决定。

“值得注意的是,尽管仑伐替尼和帕博利珠单抗在该日期的总体评价持续时间较短,但在接受药物治疗的患者中,仅随访27个月的总缓解率为71%,完全缓解率为16%。”Wood解释道。“因此,我们继续观察到联合治疗的改善和这些方案的结局改善。”

利用指南、预后因素和更多因素进行最佳RCC治疗

监管决策和令人鼓舞的临床数据也对晚期肾癌一线治疗的美国国家综合癌症网络(NCCN)指南产生了影响,联合治疗目前根据疾病的低危、中危和高危状态进行选择。

低危患者的首选治疗方案(1类推荐)包括阿昔替尼/帕博利珠单抗、纳武单抗/卡博替尼和仑伐替尼/帕博利珠单抗;中/高危患者建议接受阿昔替尼/帕博利珠单抗、纳武单抗/卡博替尼、纳武单抗/伊匹木单抗、仑伐替尼/帕博利珠单抗(1类推荐)或卡博替尼。

透明细胞RCC后续治疗线的1类建议首选药物包括卡博替尼、乐伐替尼/依维莫司(Afinitor)和纳武单抗。

Wood指出,在晚期非透明细胞RCC背景下也对NCCN指南进行了更新;首选方案包括卡博替尼、舒尼替尼和临床试验。

总的来说,循证决策、国际转移性RCC数据库联盟(IMDC)风险分层、组织学、生物标志物和合并症都是RCC患者选择治疗时需要考虑的因素。

关于生物标志物,她补充说,根据帕博利珠单抗/阿昔替尼、阿维鲁单抗/阿昔替尼和纳武单抗/伊匹单抗的数据,与其他恶性肿瘤相比,PD-L1表达不能预测RCC的获益或反应。

Wood说:“无论生物标志物状态如何,患者都将从这些联合治疗中获益,因此我们正在继续尝试确定有助于了解治疗决策的生物标志物。”

其他疾病特征被确定为不良预后特征,包括肉瘤样组织学特征。然而,在KEYNOTE-426研究中,具有肉瘤样特征的晚期RCC患者对帕博利珠单抗/阿昔替尼(58.8%)的缓解优于舒尼替尼(31.5%),为临床医生提供了一种选择,推荐具有这种不良预后指标的患者。

减瘤性肾切除术在肾细胞癌中的作用

减瘤性肾切除术可作为转移性RCC患者的一种即刻或延迟治疗方法。然而,已经证明,与立即进行的减瘤性肾切除术相比,推迟手术可能会改善结局。

她说:“延迟的减瘤性肾切除术可以识别对我们的VEGF靶向治疗后进展或原发耐药的患者,这些患者可能无法从先行的肾切除术中获益。在Memorial Sloan Kettering癌症中心/IMDC低风险疾病、Karnofsky体能评分较差和/或存在大量转移负荷的患者中,首选初始全身治疗。”

另一方面,经过筛选的患者更可能从前期手术中获益,包括单部位转移性疾病患者和体能状态良好的患者。

RCC的辅助治疗如何?

65%的RCC患者表现为局限性病变,提示该恶性肿瘤需要辅助治疗。在2021年ASCO年会上,来自3期KEYNOTE-564试验(NCT03142334) 数据,证明了在肾切除术后背景下,帕博利珠单抗辅助治疗与安慰剂相比对RCC患者的获益。

在这项双盲、多中心研究中,研究者在透明细胞RCC患者肾切除术后探索了帕博利珠单抗与安慰剂。合格标准包括将患者分类为高复发风险,包括:pT2,4级或肉瘤样,N0,M0;pT3,任何等级,N0,M0;pT4,任何等级,N0,M0;任何pT,任何等级,N阳性,M0;或M1,术后无疾病证据。

患者必须在随机化前12周内接受过肾切除术,既往不得接受过全身治疗,ECOG体能状态必须为0或1,并可获得用于PD-L1评估的组织样本。

所有患者以1:1的比例随机接受帕博利珠单抗200 mg每3周一次或安慰剂每3周一次治疗,均持续约1年。

数据显示,在中位随访约2年时,帕博利珠单抗组或安慰剂组均未达到研究者评估的中位无病生存期(DFS)(HR,0.68,95%CI,0.53-0.87;P=0.0010)。帕博利珠单抗组和安慰剂组估计的1年DFS率分别为85.7%和76.2%。2年DFS率分别为77.3%和68.1%。

肾细胞癌多学科治疗的重点

总之,GU恶性肿瘤的疾病体现了多学科治疗方法,Wood表达了泌尿外科医生、医学肿瘤学家、放射肿瘤学家和姑息治疗在患者治疗过程中的重要性。

“姑息治疗的作用对我们来说是巨大的。至少对于肾细胞癌,在我们开始系统治疗之前,有许多患者看到姑息治疗对症状管理的帮助,”她总结道。“如果我们没有得到姑息治疗的投入来帮助我们管理基础疾病和与之相关的症状,患者就永远不会耐受积极的方案,这是控制疾病和提高他们的总生存期所必需的。”

与单独化疗相比,信迪利单抗(Tyvyt)联合奥沙利铂/卡培他滨用作不可切除、局部晚期、复发性或转移性胃或胃食管交界处(GEJ)腺癌患者的一线治疗时,可显著改善总生存期(OS),符合3期ORIENT-16试验(NCT03745170)的预定主要终点。

在中期分析中,信迪利单抗联合化疗在意向治疗人群和PD-L1阳性患者亚组中均观察到OS获益。

此外,信迪利单抗的毒性特征与既往报道一致,联合用药未见新的信号。

药物开发商信达生物制药(Innovent Biologics,Inc.)称,试验的数据会在即将召开的医学会议上公布。此外,该公司根据研究独立数据监查委员会发布的建议,与中国国家药品监督管理局药品评价中心分享了这些数据以供分析,并提交了该药物的新药补充申请。

“ORIENT-16是中国第一个证明抗PD-1抗体联合化疗在晚期胃癌一线治疗中显著延长OS的3期临床试验,”中国人民解放军总医院第五医学中心徐建明教授在新闻稿中表示。“胃癌是全球最常见的恶性肿瘤类型之一,近一半的病例在中国确诊。晚期胃癌的预后很差……ORIENT-16研究的结果有可能为胃癌患者带来一种新的更有效的治疗选择。”

信迪利单抗是免疫球蛋白G4单克隆抗体,旨在与T细胞表面的PD-1分子结合,阻断PD-1/PD-L1通路,重新激活T细胞,清除肿瘤细胞。

双盲、多中心、3期ORIENT-16试验入组了经组织学证实诊断为不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃或GEJ腺癌的患者,年龄在18岁至75岁之间,ECOG体能状态为0或1,根据RECIST v1.1标准和研究者评估有可测量疾病。

患者还需要具有可接受的器官功能,预期生存期至少为12周,并且在过去6个月内不能接受过化疗、放疗或放化疗作为疾病的新辅助或辅助治疗。

如果患者存在可疑的活动性出血或阻塞现象、HER2阳性、≥50%的肝转移病灶、≥2级外周感觉神经病变、已知DPD酶缺乏状态、既往接受顺铂300 mg/m2或更高剂量治疗、PD-L1、PD-L2、抗CD137、抗CTLA-4或共抑制性T细胞受体或皮质类固醇全身治疗,则将其排除。

试验组研究受试者接受信迪利单抗给药,体重低于60 kg的受试者剂量为3 mg/kg,每3周1次;体重≥60 kg的受试者剂量为200 mg,每3周1次,在第1天通过静脉(IV)输注给药。患者还在第1天接受IV奥沙利铂130 mg/m2每3周一次给药,在第1-14天接受IV卡培他滨1000 mg/m2每日两次给药(根据体表面积),每3周一次。对照组受试者接受相同剂量和给药方案的奥沙利铂联合卡培他滨,以及安慰剂替代信迪利单抗。

试验的主要终点是所有随机化患者和PD-L1阳性疾病患者亚组的OS。次要终点包括无进展生存期、缓解持续时间、客观缓解率、疾病控制率和安全性。

“尽管免疫疗法极大地改变了许多恶性肿瘤的治疗模式,但还没有在胃癌中有所突破。晚期胃癌的治疗选择非常有限,ORIENT-16研究旨在帮助解决这一未满足的医疗需求,”信达临床开发部高级副总裁周辉博士表示。“这些结果非常令人鼓舞,证实了信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌的临床价值。我们感谢本研究中每一位研究者和患者所做的一切贡献,希望信迪利单抗能够成为胃癌患者的治疗选择。”

俄亥俄州立大学妇科肿瘤和妇科肿瘤临床研究部主任David M. O’Malley教授讨论了化学免疫治疗在卵巢癌中的效用。

O’Malley解释说,在卵巢癌中评估化学免疫治疗策略的最大型临床试验是3期JAVELIN ovarian 100试验(NCT02718417)。该项三臂研究将先前未经治疗的上皮性卵巢癌患者随机分为:一组接受化疗联合或不联合avelumab(Bavencio),另一组接受avelumab维持治疗,另一组仅接受化疗;然而研究结果并不令人信服。

此外,治疗组的表现非常相似,在意向治疗人群中,与接受任何一种基于avelumab的治疗方案的患者相比,接受单独化疗的患者无进展生存期有改善,一项亚组分析显示,与PD-L1阴性患者相比,PD-L1阳性患者并未从含免疫治疗的方法中获得额外获益。

MD安德森癌症中心的Ferdinandos Skoulidis博士讨论了在肺癌中靶向TROP-2的原理。

Skoulidis解释说,TROP2是一种跨膜糖蛋白,参与细胞内钙信号转导和肿瘤发生方面,包括增殖和转移。值得注意的是,TROP2在一系列癌症类型中过表达,包括肺腺癌和鳞状细胞肺癌,因此,TROP2靶向治疗可以提供新一代基于精准医学的肺癌治疗。

正在进行的1期TROPION-PanTumor01试验(NCT03401385)在2021年ASCO年会上展示,结果表明TROP2靶向抗体药物偶联物datopotamab deruxtecan(dato-DXd;DS-1062a)在复发性/难治性晚期或转移性非小细胞肺癌患者中具有令人鼓舞的临床疗效。Skoulidis总结道,在6 mg/kg每3周一次的给药方案下,dato-DXd在这些患者中获得的总缓解率为26%,中位缓解持续时间为10.5个月,其中许多患者既往接受过免疫治疗和化疗。


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