世易医学汇丨胃肠道恶性肿瘤的治疗策略进展; FDA授予Toripalimab用于鼻咽癌一线治疗的突破性疗法认定

在2021年ASCO年会上公布的数据揭示了胃肠道(GI)恶性肿瘤中新的治疗策略,以及正在扩展的标准治疗方案,如结直肠癌(CRC)、胆道癌、肝细胞癌(HCC)和上消化道癌。纪念斯隆凯特琳癌症中心胃肠道肿瘤主任Yelena Y. Janjigian医学博士说,特别是免疫检查点抑制剂已经被确立为许多患者的可用选择。

结直肠癌

2020年6月29日,FDA批准帕博利珠单抗(Keytruda)用于不可切除或的MSI-H或dMMR CRC患者的一线治疗。该批准是基于3期KEYNOTE-177试验(NCT02563002)的结果,在该患者人群中,与标准化疗相比,帕博利珠单抗治疗可使疾病进展或死亡风险降低40%(HR,0.60;95%CI,0.45-0.80;P=0.0002)。在中位随访32.4个月时,中位无进展生存期(PFS)分别为16.5个月(95%CI,5.4-32.4)和8.2个月(95%CI,6.1-10.2)。

研究的更新结果表明,帕博利珠单抗组从随机化至二线治疗进展或任何原因死亡(PFS2)的中位时间为54个月(95%CI,44.4-未达到),化疗组为24.9个月(95%CI,16.6-32.6)。12个月PFS2率分别为76%和67%。36个月PFS2率分别为60%和39%。

“有趣的是,在一线治疗中,即使是MSI-H肿瘤,也有部分患者在一线免疫治疗中出现快速进展。” Janjigian说。“只有在8个月或9个月后,生存曲线才开始分开,免疫治疗再次显示出优势。这表明,特定的肿瘤亚群——也许是BRAF突变,或生物学侵袭性更强的腹膜疾病患者,在免疫治疗中比靶向治疗进展得更快。”

尽管交叉率较高,但试验结果强调,与化疗相比,帕博利珠单抗的耐受性更好,更方便,并与患者健康相关生活质量(QOL)改善相关。

在CRC的维持治疗背景下, FOCUS4-N随机试验(ISRCTN#90061546)的结果证实卡培他滨是转移性CRC(mCRC)患者的合理维持治疗选择。卡培他滨维持治疗的中位PFS为3.84个月(四分位间距IQR,2.17-7.39),而在mCRC患者意向治疗人群中随访监测的中位PFS为1.87个月(IQR,1.64-3.65)(校正HR,0.38;95%CI,0.28-0.51;P < 0.0001)。中位总生存期(OS)分别为14.8个月(IQR,10.2-21.8)和15.2个月(IQR,8.8-24)(HR,0.93;95%CI,0.69-1.27;P=0.66)。

Janjigian解释说,尽管卡培他滨和随访监测之间的OS没有显著差异,但该研究存在“重要的局限性”,不足以论证这种差异。

值得注意的是,尽管卡培他滨与主动监测相比累积毒性增加,但组间患者报告的QOL无显著差异。

Janjigian说:“卡培他滨维持治疗肯定是我们应该告知患者的合理策略。”

关于HER2阳性CRC的靶向治疗,2期DESTINY-CRC01试验(NCT03384940)的最终结果显示,在HER2免疫组化(IHC)3 + 或IHC2 +/原位杂交(ISH)阳性mCRC患者中,fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(Enhertu)的中位PFS为6.9个月(95%CI,4.1-8.7),在HER2 IHC2 +/ISH阴性mCRC患者中为2.1个月(95%CI,1.4-4.1),在HER2 IHC1 + mCRC患者中为1.4个月(95%CI,1.3-2.1)。中位OS分别为15.5个月(95%CI,8.8-20.8)、7.3个月(95%CI,3.0-不可评价NE)和7.7个月(95%CI,2.2-13.9)。

总体而言,trastuzumab deruxtecan组有8例(9.3%)患者发生任何级别的间质性肺疾病(ILD)。在这些病例中,4例(4.7%)为2级,1例(1.2%)为3级,3例(3.5%)为5级。值得注意的是,至致死性ILD发作的时间各不相同,中位时间为22天(9-120天)。

“重要的是要考虑尽早开始trastuzumab deruxtecan治疗,并对HER-2进行IHC常规检测。”Janjigian补充道。“我们习惯对患者进行二代测序,以了解其RAS状态,但IHC的检查结果往往会更早获得,也许可以采取行动。”

胆道癌和肝细胞癌

在胆道癌中,2b期NIFTY试验(NCT03524508)的结果表明,在接受吉西他滨+顺铂治疗后疾病进展的转移性疾病患者中,伊立替康脂质体(Nal-IRI)联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸在盲态独立中心审查(BICR)和研究者评估的PFS、OS以及研究者评估的总缓解率(ORR)方面显著改善。

此外,在可评价亚组中观察到Nal-IRI + 化疗的PFS和OS改善。

“鉴于该研究仅在韩国进行,数据在全球推广可能有所局限。这可能不是相当显著的临床实践变革,但在吉西他滨/顺铂进展后肯定需要考虑。”Janjigian说。

在HCC中,3期FOHAIC-1试验(NCT03164382)的结果显示,在晚期疾病患者中,奥沙利铂 + 氟尿嘧啶(HAIC-FO)肝动脉灌注化疗的疗效优于索拉非尼(Nexavar)。中位OS分别为13.9个月(95%CI,10.6-17.2)和8.2个月(95%CI,7.5-9)(HR,0.408;95%CI,0.301-0.553;P < .001)。

“HAIC-FO不是任何医疗中心都可以提供的治疗手段,所以这些数据的适用性是有限的。”Janjigian说。“此外,对于我们大多数没有静脉曲张和合并症的晚期HCC患者,我们现在使用贝伐珠单抗(Avastin)和阿特珠单抗(Tecentriq)联合治疗。”

上消化道恶性肿瘤

3期CheckMate 577试验(NCT02743494)的更新结果表明,在新辅助放化疗后切除的食管或胃食管交界处(GEJ)癌患者中,与安慰剂相比,纳武单抗(Opdivo)辅助治疗可使复发或死亡风险降低31%,中位无病生存期(DFS)翻倍。中位DFS分别为22.4个月(95%CI,16.6-34)和11个月(95%CI,8.3-14.3)(HR,0.69;95%CI,0.56-0.86;P=0.0003)。

纳武单抗组未达到中位PFS2(95%CI,34-NE),安慰剂组为32.1个月(95%CI,24.2-NE)(HR,0.77;95%CI,0.60-0.99)。

Janjigian说:“在辅助治疗中考虑纳武单抗是很重要的,我认为这些数据正在改变实践。”

此外,关于纳武单抗,3期CheckMate 648试验(NCT03143153)的初始结果表明,在总体患者人群中,纳武单抗联合化疗组的中位OS为13.2个月(95%CI,11.1-15.7),而单独化疗组为10.7个月(95%CI,9.4-11.9)(HR,0.74;95%CI,0.58-0.96;P = 0.0021)。在肿瘤细胞PD-L1阳性≥1%的患者中,中位OS分别为15.4个月(95%CI,11.9-19.5)和9.1个月(95%CI,7.7-10)(HR,0.54;95%CI,0.37-0.80;P < 0.0001)。

“看到这些数据背后的机制将是很有趣的。观察生物标志物的选择和长期存活者将帮助我们确定如何最好地使用这些药物。”Janjigian说。

最后,正在进行的3期MK-3475-811/KEYNOTE-811试验(NCT03615326)的中期结果表明,在HER2阳性转移性胃癌或GEJ癌患者中,帕博利珠单抗组的ORR为74.4%(95%CI,66.2%-81.6%),而安慰剂组为51.9%(95%CI,43%-60.7%)(P=0.00006)。在11%(n=15)接受帕博利珠单抗(n=133)的患者和3%(n = 4)接受安慰剂(n = 131)的患者中观察到完全缓解;分别在63%(n=84)和49%(n=64)的患者中观察到部分缓解。

这些数据促使FDA加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗(Herceptin)、含氟嘧啶和铂类化疗用于局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或GEJ腺癌患者的一线治疗。

“基于ORR数据,能够尽早为患者带来这种治疗组合是非常令人满意的。当然,FDA将继续等待明确的无事件生存期和OS数据,我们将在获得后尽快展示这些数据,”Janjigian总结道。

FDA已授予特瑞普利单抗单药联合吉西他滨和顺铂一线治疗复发或转移性鼻咽癌患者的突破性疗法认定。

该批准得到了3期JUPITER-02试验(NCT03581786)结果的支持,该试验显示,与吉西他滨/紫杉醇相比,在吉西他滨/顺铂基础上加用特瑞普利单抗带来了更优的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。

根据盲态独立审查委员会(BICR)和RECIST v1.1标准,研究组的中位PFS为11.7个月(95%CI,11.0–不可评价),对照组为8.0个月(95%CI,7.0-9.5)(分层风险比[HR],0.52;95%CI,0.36-0.74;P = 0.0003)。特瑞普利单抗组和对照组的1年PFS率分别为49.4%和27.9%。

尽管两组的中位OS均不可评价,但1年和2年OS率支持特瑞普利单抗/化疗优于化疗单药治疗,分别为91.6%和87.1%,77.8%和63.3%。死亡的分层HR为0.603(95%CI,0.364-0.997;P=0.0462)。

研究组BICR评估的ORR为77.4%(95%CI,69.8%-83.9%),对照组为66.4%(95%CI,58.1%-74.1%)(P=0.0335)。特瑞普利单抗/化疗组和化疗单药组的中位DOR分别为10.0个月(95%CI,8.8-不可评价)和5.7个月(95%CI,5.4-6.8)(HR,0.50;95%CI,0.33-0.78;P = 0.0014)。

君实生物宣布计划在未来向美国药品监督管理局和其他国家监管机构提交生物制品许可申请。

JUPITER-02入组了初治的复发性或转移性疾病经根治性治疗后的原发性转移性鼻咽癌患者,年龄在18岁至75岁之间,ECOG体能状态为0或1。根据RECIST v1.1标准,所有患者均有可测量的疾病。

根据疾病(复发vs原发性)和体能状态(0 vs 1)对患者进行分层。受试者以1:1的比例随机接受特瑞普利单抗 240 mg(n=146)或安慰剂 + 吉西他滨/顺铂(n=143),每3周一次,最多6个周期。然后,试验组受试者继续接受相同剂量的特瑞普利单抗维持治疗,每3周一次,对照组受试者接受安慰剂维持治疗。

试验的主要终点是根据BIRC和RECIST v1.1标准确定的PFS,关键次要终点包括研究者评估的PFS、ORR、DOR、疾病控制率和OS,以及1年和2年时的PFS和OS率。

各组研究受试者的中位年龄为48.5岁,83%为男性,均为亚洲人,43%的ECOG体能状态为1,59.5%为复发性疾病。此外,46.5%为当前或既往吸烟者,17%为当前或既往饮酒者,98.5%为组织学证实的非角化性鳞状细胞癌。此外,28%既往接受过手术,59.5%既往接受过放疗,75.5%PD-L1阳性。

关于安全性,所有患者均发生任何级别的治疗中出现的不良反应(AE)。在研究组和对照组中,分别有95.2%和97.2%的受试者发生与研究药物相关的毒性,分别有39.7%和18.9%的受试者发生免疫相关AE。此外,特瑞普利单抗组7.5%的患者发生了导致停药的AE,而单纯化疗组为4.9%。每组各有4例患者发生致死性AE。

研究组和对照组经常报告的毒性包括白细胞减少(任何级别,91.1%vs 94.4%;≥3级,61.6%vs 58.0%)、贫血(任何级别,88.4%vs 94.4%;≥3级,47.3%vs 39.9%)、中性粒细胞减少(任何级别,85.6%vs 93.0%;≥3级,57.5%vs 63.6%)、恶心(任何级别,69.2%vs 83.2%;≥3级,1.4%vs 2.8%)和呕吐(任何级别,67.1%vs 65.7%;≥3级,2.1%vs 2.1%)等。

在既往接受过trastuzumab (Herceptin)和紫杉烷治疗的HER2阳性、不可切除和/或转移性乳腺癌患者中,Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(Enhertu)与ado-trastuzumab emtansine(Kadcyla;T-DM1)相比显著改善了无进展生存期(PFS),达到了3期DESTINY-Breast03试验(NCT03529110)的主要终点。

此外,在计划的中期分析时,还发现抗体药物偶联物 (ADC) 与 T-DM1 相比显示出改善总生存期 (OS) 的强烈趋势,这是试验的一个关键次要终点。但是,OS 数据仍然不成熟。

Trastuzumab deruxtecan的毒性特征与既往试验中报告的结果一致。未观察到新的安全性信号,无患者发生4级或5级治疗相关间质性肺病(ILD)。

阿斯利康肿瘤研发执行副总裁Susan Galbraith在新闻稿中表示:“HER2阳性转移性乳腺癌患者在接受现有标准初始治疗后经常出现疾病进展,仍然需要新的选择和更好的结果。这些变革性的PFS结果证明了trastuzumab deruxtecan相对于T-DM1的优效性,令人鼓舞的安全性数据可能为未来在更早期的治疗阶段中为患者提供获益的机会。”

该全球、头对头、开放标签、注册3期试验的入组标准包括,患者必须处于所在国家的主流年龄段,在最近一次治疗期间或之后,或者新辅助或辅助治疗(包括曲妥珠单抗和紫杉烷)后6个月内,观察到放射学证实的疾病进展,并且肝肾功能可以接受治疗。

如果患者既往在转移背景下接受过HER2靶向ADC治疗;有不受控制或显著心血管疾病;有需要类固醇治疗的ILD或肺炎现病史或疑似ILD或肺炎;或有脊髓压迫或临床活动性中枢神经系统转移,则将其从研究排除。

该试验于2018年7月启动,招募了来自北美、南美、欧洲和亚洲约160家临床研究中心的患者。约500例受试者以1:1的比例随机接受5.4 mg/kg trastuzumab deruxtecan静脉给药或3.6 mg/kg T-DM1静脉给药,每3周一次。对照组的受试者根据获批的药物用法接受治疗。

根据激素受体状态、既往帕妥珠单抗(Perjeta)治疗和内脏疾病史对患者进行分层。

试验的主要终点是采用RECIST v1.1标准,基于盲态、独立中心审查的PFS,关键次要终点包括OS、总缓解率、缓解持续时间(DOR)、临床获益率和研究者评估的PFS。

关于安全性,研究者检查了严重和治疗后出现的毒性、体格检查、生命体征和临床实验室参数。他们还评价了研究参与者的健康相关生活质量。

2019年12月,FDA根据2期DESTINY-Breast01试验(NCT03248492)的结果,批准trastuzumab deruxtecan用于治疗既往在转移性背景下接受过至少2种基于抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。

在中位随访11.1个月(0.7-19.9)时,意向治疗人群(n = 112/184)中有60.9%的患者治疗有效(95%CI:53.4%-68.0%)。中位DOR为14.8个月(95%CI:13.8-16.9),中位PFS为14.8个月(95%CI:12.7-未达到)。

“DESTINY-Breast 03是trastuzumab deruxtecan与有效药物对照的全球首个III期头对头试验,结果支持该药成为HER2阳性、接受曲妥珠单抗和紫杉烷初始治疗后进展的转移性乳腺癌患者的新标准治疗的潜力,”第一三共研发全球负责人Ken Takeshita在新闻稿中表示。“我们相信,这种高度复杂且经过特异性改造的ADC正在实现重塑HER2阳性转移性乳腺癌治疗的希望,我们的目标是通过更多的临床试验项目,使该药物进入HER2阳性乳腺癌和其他HER2阳性的肿瘤类型的早期治疗阶段中。”


亚利桑那州妇科肿瘤学专家Lyndsay Willmott医学博士讨论了基因检测在卵巢癌中的重要性。

根据Willmott的说法,在治疗卵巢癌患者时,基因检测是最容易纳入临床实践的工具之一,以帮助指导治疗决策。然而,为了在一线治疗前就引入基因检测,遗传咨询师作为知情倡导者的作用十分重要,但这类角色在某些地区很缺乏。此外,教育患者基因检测的重要性有助于患者克服犹豫,并赋予他们参与治疗决策的权力。

此外,我们已知携带BRCA突变的患者使用相应的靶向药物可能疗效更好。尽管这可能并不普遍,但重要的是要告知患者突变状态与其可用的治疗选择之间的联系。与患者分享这些信息将有助于他们管理对治疗过程的期望,并赋予他们参与到临床决策的权力。

纪念斯隆凯特琳癌症中心Daniel C. Danila博士讨论了先进成像在前列腺癌治疗中的整合。

2021年5月27日,FDA批准了前列腺特异性膜抗原(PSMA)-靶向正电子发射断层扫描(PET)显像剂piflufolastat F 18(Pylarify)注射液,用于鉴别前列腺癌疑似转移或复发。监管决策将首个PSMA靶向PET成像工具引入前列腺癌的诊疗标准。

而且,由于PSMA靶向治疗在前列腺癌中表现出了生存优势,PSMA靶向成像工具的整合具有临床价值。

尽管由于可用性和保险覆盖范围,该手段的推广应用相对较慢,但PSMA靶向PET成像可以提供对患者疾病的洞察。而且,这可以精确地为个体患者提供最佳的治疗选择。


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