世易医学汇丨2021泛太平洋淋巴瘤大会报道!

明尼苏达大学明尼阿波利斯分校血液学、肿瘤学和移植系医学助理教授Murali Janakiram博士在2021 泛太平洋淋巴瘤会议期间介绍的1/2期LOTIS-3研究(NCT03684694)的更新结果,lastuximab tesirine-lpyl(Zynlonta)和ibrutinib(Imbruvica)联合用药在复发性/难治性(R/R)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可管理的安全性特征。

截至数据截止日期2021年3月1日,37例可评价患者的总缓解率(ORR)为62.2%。具体而言,非生发中心B细胞(GCB)DLBCL(n = 24)、GCB DLBCL(n=6)、所有DLBCL(n=30)和MCL(n=7)患者的ORR分别为66.7%、16.7%、56.7%和85.7%。

无GCB DLBCL患者出现完全缓解,相比之下,非GCB DLBCL、所有DLBCL和MCL患者分别为37.5%、30%和57.1%。部分缓解占非GCB DLBCL患者缓解的29.2%、GCB DLBCL患者的16.7%、DLBCL患者的26.7%和MCL患者的28.6%。

4例非GCB DLBCL患者和3例MCL患者正在缓解。所有患者的中位缓解持续时间为5.55个月(IQR,2.07-未达到[NR])。具体而言,非GCB DLBCL患者的中位缓解持续时间为4.65个月(IQR,1.92-NR),所有DLBCL患者为5.55个月(IQR,2.07-NR),GBC DLBCL(IQR,NR-NR)和MCL(IQR,2.17-NR)患者为NR。

Janakiram说:“复发性或难治性DLBCL和MCL患者的预后较差,因此需要有效的治疗选择。在1/2期LOTIS-3研究中,我们在这组患者中研究了loncastuximab[tesirine]联合ibrutinib。”

Loncastuximab tesirine是一种抗体-药物偶联物,由人源化抗CD19单克隆抗体与吡咯苯二氮卓二聚体毒素偶联组成。今年4月,FDA根据2期LOTIS-2研究(NCT03589469)的数据授予该药物加速审批资格,用于治疗经过2线或更多的全身治疗(包括未另行说明的DLBCL、由低级别淋巴瘤引起的DLBCL和高级别B细胞淋巴瘤)的R/R大B细胞淋巴瘤成人患者。

LOTIS-3是一项开放性、单组联合治疗研究,包括剂量递增阶段(1期)和剂量扩展阶段(2期)。患者在2期研究中接受了最大耐受剂量(MTD)的loncastuximab tesirine,在1期研究中确定为60µg/kg,每3周静脉给药一次,共2个周期,以及ibrutinib 560 mg每日口服给药,最长持续1年。第14周疾病评估后,达到部分缓解或疾病稳定的患者有资格在周期5和周期6接受额外2个周期的loncastuximab tesirine治疗,每4周一次。

入组资格包括:至少18岁、标准治疗不耐受或治疗失败的R/R DLBCL患者、或既往接受过至少1次治疗的R/R MCL成人患者。

排除既往接受过lastuximab tesirine、ibrutinib或其他Bruton酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者。主要终点是安全性,而次要终点包括ORR和确定loncastuximab tesirine的药代动力学特征。

中位年龄为72岁(40-91岁)。大多数人群为IV期疾病患者(73%);II期和III期疾病患者分别占总人群的10.8%和13.5%。大多数患者的ECOG体能状态为0(54.1%),37.8%的体能状态为1,8.1%的体能状态为2。

患者的既往治疗中位数为2(1-6),22%为原发性难治性疾病患者。试验中纳入的绝大多数患者为男性(73%)。关于既往干细胞移植,8.1%接受自体移植,2.7%接受同种异体移植。

大多数患者在既往一线全身治疗后复发(64.9%),而21.6%为难治性,13.5%出现再次缓解。对最近一次全身治疗的复发和难治比例更加接近,45.9%的患者复发,48.6%变得难治,5.4%再次缓解。

在安全性方面,100%的患者中观察到治疗后出现的不良反应(TEAE)。最常见的任何级别TEAE为血小板减少症(32.4%)、贫血(24.3%)和腹泻(24.3%)。各有21.6%的患者发生任何级别的疲乏、恶心和皮疹。

64.9%的患者报告了至少3级TEAE。最常见的3级影响为贫血(10.8%)、中性粒细胞减少症(10.8%)以及血小板减少症、疲乏和急性肾损伤(5.4%)。51.4%的患者报告了导致给药延迟、剂量降低或给药中断的TEAE,13.5%的患者发生了导致治疗终止的TEAE。

在药代动力学数据截止日期(2020年8月20日),报告了药代动力学暴露量随着治疗周期增加,患者间暴露量为中度。

Janakiram说:“持续的loncastuximab[tesirine]暴露和适度的周期积累在第2个周期被观察到。在周期1中,在MTD水平,偶联抗体的Cmax(ng/mL)是659,抗体总数是1280 ng/mL。在第2周期,偶联抗体的Cmax为761 ng/mL,抗体总数的Cmax为1461 ng/mL。“LOTIS-3 1期研究的更新安全性和疗效分析显示,loncastuximab[tesirine]60µg/kg + ibrutinib560 mg在复发性或难治性DLBCL或MCL患者中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。MTD下的毒性可控,且安全性数据与中期分析中报告的数据相当。” Janakiram总结道。

根据2021年泛太平洋淋巴瘤会议期间公布的关键性3期ELEVATE-TN研究(NCT02475681)的长期结果,Acalabrutinib(Calquence)单药或联合obinutuzumab(Gazyva)在初治慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中表现出优越的疗效和可接受的安全性特征。

更新结果显示,在中位随访46.9个月(0.0-59.4)时,在该患者人群中,与obinutuzumab + 苯丁酸氮芥相比,acalabrutinib组改善了中位无进展生存期(PFS)。具体而言,acalabrutinib/obinutuzumab组未达到中位PFS,而对照组为27.8个月(HR,0.10;95%CI,0.07-0.17;P<.0001)。acalabrutinib单药治疗组也未达到中位PFS(HR,0.19;95%CI,0.13-0.28;P<.001)。

联合治疗组的估计4年PFS率为87%,acalabrutinib单药治疗组为78%,对照组为25%。

ELEVATE TN试验的主要研究者,Willamette Valley癌症研究所研究主任、美国肿瘤网络血液学研究医学主任Jeff Sharman博士说:“与obinutuzumab/苯丁酸氮芥相比,含acalabrutinib的治疗组的中位无进展生存期显著延长。PFS获益在遗传学高风险亚组中一致。在acalabrutinib联合obinutuzumab组中观察到的死亡较少;然而,这不具有统计学显著性。”

在17p缺失和/或TP53突变的患者(n=25)中,acalabrutinib/obinutuzumab组未达到中位PFS,而对照组为17.5个月(HR,0.17;95% CI,0.07-0.42;P<.0001)。在该患者亚组中,acalabrutinib单药治疗的中位PFS也未达到(HR,0.18;95% CI,0.07-0.46;P<.0001)。

联合治疗组的4年PFS率为76%,acalabrutinib单药治疗组为75%,对照组为18%。

在引入BTK抑制剂ibrutinib(Imbruvica)之前,Obinutuzumab + 苯丁酸氮芥是CLL患者的标准一线治疗选择。2019年11月,FDA批准acalabrutinib用于治疗CLL或小淋巴细胞淋巴瘤患者,部分基于ELEVATE-TN试验以及ASCEND试验(NCT02970318)的数据,该试验在既往接受过治疗的CLL患者中评价了BTK抑制剂与利妥昔单抗(Rituxan)或idelalisib(Zydelig)的疗效。

在这项随机、多中心、开放标签ELEVATE-TN试验中,研究者在535例CLL初治患者中评价了acalabrutinib单药或联合obinutuzumab与obinutuzumab/苯丁酸氮芥的安全性和疗效。研究者将患者随机分配至obinutuzumab/苯丁酸氮芥组(n=177);100 mg每日两次acalabrutinib联合obinutuzumab治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性(n=179);或100 mg每日两次acalabrutinib单药治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性(n=179)。患者按17p缺失状态、ECOG体能状态0-1或2和地理区域分层。

在独立审查委员会(IRC)确认疾病进展后,允许从obinutuzumab/苯丁酸氮芥组交叉。69例患者从对照组交叉接受acalabrutinib单药治疗。

其他数据显示,联合治疗组研究者评估的总缓解率(ORR)为96.1%,完全缓解(CR)率为30.7%。单药治疗组的ORR为81.0%,CR率为11.2%。对照组的ORR和CR率分别为69.5%和13.0%。

任何治疗组均未达到中位总生存期(OS)。联合治疗组的4年OS率为93%(HR,0.50;95%CI,0.25-1.02;P = .0604),单药治疗组(HR,0.95;95%CI,0.52-1.74;P = 0.9164)和对照组均为88%。

关于安全性,所有治疗组中最常见的≥3级不良反应(AE)为中性粒细胞减少症。3级或以上疾病最常见于对照组(41.4%),其次是联合治疗组(30.9%)和单药治疗组(11.2%)。任何组中均无超过6%的患者发生的其他≥3级AE。

“总的来说,这些结果与这些药物已确定的安全性特征一致,没有观察到新的毒性信号。”Sharman说。

在中位随访28.3个月时的既往研究结果中,与obinutuzumab/苯丁酸氮芥相比,BTK抑制剂与obinutuzumab联合治疗使疾病进展或死亡风险降低90%(HR,0.10;95%CI,0.06-0.17;P<.0001)。当作为单药治疗时,acalabrutinib在PFS方面也表现出统计学上显著的获益(HR,0.20;95%CI,0.13-0.30;P<.0001)。

美国临床肿瘤协会(ASCO)前任主席、内布拉斯加大学医学中心血液肿瘤科主任Julie M. Vose博士讨论了未来 CAR-T 细胞治疗淋巴瘤的研究工作。

Vose说,正在进行的临床试验评估CAR-T细胞疗法以及其他类型的治疗,用于淋巴瘤患者。一些试验正在研究CAR-T细胞疗法的不同设计,在各种淋巴瘤亚型中利用CAR-T细胞疗法,并可能将细胞疗法纳入早期的治疗线中,这些努力可能会为患者减少CAR-T细胞治疗带来的相关毒性。

此外,研究工作正在评估CAR-T细胞疗法和其他药物(如BTK抑制剂)的联合治疗方案是否适用于淋巴瘤患者。也可以利用CAR-T细胞治疗前后的放疗尝试提高疗效,此外,评估不同类型的单克隆抗体、双特异性抗体或其他新药单独或联合CAR-T细胞疗法可为患者提供未来的治疗选择。


纪念斯隆凯特琳癌症中心淋巴瘤临床主任、肿瘤内科医生Alison J. Moskowitz博士讨论了霍奇金淋巴瘤强化治疗的挑战。

Moskowitz说,在霍奇金淋巴瘤中,研究工作正在进行中,以确定多柔比星、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪(ABVD)强化一线治疗对患者是否可行。

一线治疗最重要的目标是平衡疗效和毒性。此外,如果患者可能遇到严重的毒性,使用高度激进的治疗方案并不是一种合理的选择。

这在霍奇金淋巴瘤中尤其需要考虑,因为主要患者人群包括了年轻个体,这些患者可能还有几十年的预期寿命,因此减少长期毒性是治疗选择的一个关键考虑因素,Moskowitz总结道。

华盛顿大学医学院肿瘤内科Brad S. Kahl博士讨论了淋巴瘤中抗体-药物偶联物(ADC)的研究。

Kahl说,ADC是治疗淋巴瘤患者的一类新兴药物。目前,几种ADC被批准用于各种类型的淋巴瘤,其他多种正在开发中。ADC关键有效组分包括可靶向抗原,它将抗体内化到细胞中。而且,ADC需要一种能有效杀死癌细胞而不会自由释放到循环中的细胞毒性有效成分,从而避免引起靶点以外的毒性。

ADC需要使用连接体,将有效成分与抗体紧密结合,使得前者能够在细胞内释放。


                                                                《世易医学汇》追踪国际医学会议

                                                                              报道计划(下半年)