世易医学汇丨2021 ASCO 年会系列 第五日报道

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在复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗中,研究者发现抗 PD-1 替雷利珠单抗 (BGB-A317) 联合化疗与单独化疗相比可显著提高无进展生存期 (PFS),达到3期 RATIONALE 309 试验(NCT03924986) 的主要终点。

根据独立审查委员会 (IRC) 的评估,在意向治疗人群中注意到该方案对预后的改善作用。此外,已证明替雷利珠单抗的毒性特征与先前的报道一致。值得注意的是,在加入化疗后没有观察到新的安全信号。

百济神州有限公司表示,他们会医学会议上展示这些数据,并将与卫生当局讨论这些结果。

“我们很高兴替雷利珠单抗联合化疗在鼻咽癌患者的的 3 期试验中看到 PFS 有临床意义的改善。这是我们在替雷利珠单抗的第 5 个阳性的 3 期试验数据,我们正在将其作为一种具有潜在差异化特点的抗 PD-1 抗体扩展其适应症,”百济神州免疫肿瘤学首席医学官贲勇Yong (Ben) Ben 医学博士在一份新闻稿中表示。“我们感谢参与这项试验的患者和临床医生,并希望他们将来可以有新的治疗选择。”

在这项双盲、安慰剂对照的 3 期试验中,研究人员试图检验替雷利珠单抗加吉西他滨和顺铂与安慰剂加吉西他滨/顺铂在复发性或转移性鼻咽癌患者的一线治疗中的安全性和有效性。

要符合入选条件,患者的年龄需要在 18 至 75 岁之间,并且经组织学或细胞学证实为复发性或转移性鼻咽癌。  ECOG 体能状态为 0 至 1,根据 RECIST v1.1 标准至少有 1 个可测量的病变,未对复发或转移性疾病进行治疗。要求能够获取新鲜或既往的肿瘤组织(用于病理学检查)。

排除标准包括符合根治性手术或放疗指征的局部复发、接受过标准的抗肿瘤全身治疗、任何针对 PD-1 或 PD-L1 的免疫治疗或既往治疗、患有活动性软脑膜疾病或未控制、未治疗的脑转移。

共有 263 名亚洲患者以 1:1 的比例随机分配到替雷利珠单抗/化疗组或安慰剂/化疗组。实验组中的受试者每 3 周接受 200 mg 静脉注射 (IV) tislelizumab ,加上在每个周期的第 1 天和第 8 天以 1 g/m2 静脉注射吉西他滨、第1天80 mg/m2 静脉注射顺铂,3周为一个周期,持续 4 至 6 个周期。在对照组中,患者接受了相同剂量和方案的化疗,但没有使用替雷利珠单抗。

该试验的主要终点是根据 IRC 评估的 PFS,而次要终点包括总生存期、IRC 评估的客观缓解率和缓解持续时间,以及研究者评估的 PFS。

中国国家药品监督管理局已授予替雷利珠单抗以下适应症的上市许可:

  • 全面批准联合化疗用于晚期鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗
  • 有条件批准用于既往接受过至少 1 种治疗的经典型霍奇金淋巴瘤患者
  • 有条件批准用于高 PD-L1 表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者,这些患者在含铂化疗期间或之后或在含铂化疗的新辅助或辅助治疗的 12 个月内出现了进展

          此外,该药的3项补充生物制剂许可申请已被药品审评中心受理,并正在中国审查以下适应症:

  • 联合化疗一线治疗晚期非鳞状NSCLC
  • 既往含铂化疗进展的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的二线或三线治疗
  • 既往接受过治疗的不可切除的肝细胞癌患者

根据 2021 年 ASCO 年会期间提供的3 期 CLEAR 试验 (NCT02811861) 数据,在经过治疗的晚期肾细胞癌 (RCC) 患者中,乐伐替尼 (Lenvima) 加依维莫司 (Afinitor) 与舒尼替尼 (Sutent) 的后续全身治疗会影响总生存 (OS) 结果。

在调整接受后续 RCC 治疗方案后,OS 的风险比转移至 1.0 以下,支持乐伐替尼加依维莫司用于该人群中。这些结果来源于先前数据的基础:与舒尼替尼相比,该组合对无进展生存期 (PFS) 产生了统计学上显著的获益(HR,0.65;95% CI,0.53-0.80;P <.0001)。

“这些在 CLEAR 研究中一线治疗的晚期 RCC 患者的事后分析表明,后续抗癌药物的差异影响了乐伐替尼加依维莫司与舒尼替尼组的 OS 比较,”达拉斯贝勒大学医学中心泌尿科癌症研究和治疗中心的教授、德克萨斯 A&M 医学院的医学教授, Thomas Hutson医学博士,在他们的海报展示中写道。

使用 2 阶段估计方法来调整后续治疗对乐伐替尼/依维莫司与舒尼替尼的 OS 结果的影响,数据截止日期为 2021 年 8 月 28 日。每组的中位随访时间分别为 27 个月和 26 个月。

舒尼替尼研究的治疗持续时间缩短为 7.8 个月,而乐伐替尼/依维莫司为 11.0 个月。对于继续接受其他药物治疗的患者,舒尼替尼从随机分组到开始后续治疗的持续时间比联合用药更短,分别为 6.62 个月和 8.03 个月。对于后续治疗方案为 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的患者,舒尼替尼组的治疗至后续方案开始的中位持续时间为 7.64 个月,乐伐替尼/依维莫司为 9.69 个月。

在总体人群中,OS 的 Kaplan-Meier 估计显示两种方案的疗效相当(HR,0.95;95% CI,0.51-1.76)。然而,研究人员指出,与接受乐伐替尼/依维莫司治疗的患者 (46.8%) 相比,舒尼替尼组的更多患者 (57.7%) 接受了任何后续治疗。在调整后续药物的混杂效应后,调整后的 OS 风险比为 0.84(95% CI,0.64-1.12),有利于乐伐替尼/依维莫司。在这两种模型中,任一组的中位 OS 尚未达到。

二线治疗中最常用的药物是 PD-1/PD-L1 抑制剂(43.1% 对 35.3%)、VEGF 抑制剂(33.6% 对 28.0%)、CTLA-4 抑制剂(5.0% 对 6.2%)、和 mTOR 抑制剂(4.8% 对 0.8%)。观察后续单独接受 PD-1/L1 抑制剂的患者,OS 的风险比为 0.89(95% CI,0.68-1.19)。

尽管实验组(n = 355;12.4%)与对照组(n = 340;6.8%)相比,治疗后出现的不良反应(TEAE)导致死亡的发生率更高,但研究人员将其中的大部分归因于进展疾病(9.6% 对 6.2%)。总体而言,每个方案的毒性特征与其已知的安全性特征一致。

2 个研究组的患者基线特征得到了很好的平衡,但有一些值得注意的例外。乐伐替尼/依维莫司的中位年龄为 62 岁(32-89),舒尼替尼的中位年龄为 61 岁(29-82)。与乐伐替尼/依维莫司 (72.8%) 组相比,舒尼替尼组 (77.0%) 中更多的患者接受过肾切除术。根据 MSKCC 和国际转移性 RCC 数据库标准,PD-L1 表达和风险分层得到了很好的平衡。

CLEAR 试验中患者的治疗仍在 3 个研究组中进行,比较了乐伐替尼加依维莫司或派姆单抗的组合与使用舒尼替尼的对照治疗。FDA 正在考虑将 lenvatinib/pembrolizumab 组的结果作为批准该组合作为 RCC 一线治疗的支持证据。

根据在 2021 年 ASCO 年会上公布的1 期 MajesTEC-1 试验 (NCT03145181) 的更新,替克司他单抗(Teclistamab)(JNJ-64007957) 以 1500 µg/kg 每周1次的剂量皮下注射 (SC),在复发/难治性多发性骨髓瘤 (MM) 患者中产生了令人鼓舞的高缓解率和良好安全性。

“我们的长期随访结果支持推荐的teclistamab的2 期试验剂量,”加利福尼亚州杜阿尔特市希望之城综合癌症中心的医学博士 Amrita Y. Krishnan 在介绍数据时说。“我们表明 teclistamab 耐受性良好。没有发现新的安全信号。…… teclistamab 的缓解率很高,随着时间的推移,疗效持久且深度。”

在两部分、开放标签、首次人体 1 期试验中,teclistamab 在 4 个给药队列中通过静脉内 (IV) 或皮下给药,其中RP2D——teclistamab 1500 µg/kg 每周一次皮下注射被确定为推荐的剂量,递增剂量为 60 µg/kg 和 300 µg/kg,用于降低严重细胞因子释放综合征 (CRS) 的风险。

“尽管许多这些新疗法的生存率有所提高,但我们仍有部分骨髓瘤患者最终复发并需要额外的治疗,”克里希南解释说。“对这些患者来说,最有希望的疗法通常是那些具有新作用机制的疗法。这包括 BCMA 靶向免疫疗法。”

Teclistama 是一种现成的、全尺寸的双特异性抗体,可将 T 细胞重定向到表达 BCMA 的 MM 细胞,被认为是复发/难治性 MM 的一种新的、免除糖皮质激素的治疗方法。

在 2021 年 ASCO 年会上,Krishnan 报告了 RP2D 结果,增加了患者并进行了更长的随访,以评估该药物的安全性和耐受性,以及抗肿瘤活性、药代动力学 (PK) 和药效学 (PD)。

更新分析的数据截止日期为 2021 年 3 月 29 日。

符合资格的患者需要根据国际骨髓瘤工作组的标准确认患有多发性骨髓瘤;可测量的疾病;并且对标准治疗后出现复发、难治或不耐受。值得注意的是,患者不能接受过 BCMA 靶向治疗。

总共有 157 名患者参加了试验,其中 40 名接受了 RP2D。

接受 RP2D 治疗的患者的中位年龄为 62.5 岁(39-84 岁)。大多数是男性(65%);三重难治性 (83%) 和对最近一线治疗难治 (88%),既往治疗线数的中位数为 5 线(2-11)。RP2D 组从诊断到治疗的中位时间为 5.7 年(范围,0.8-17.4)。

Teclistamab表现出良好耐受性。RP2D 组最常见的 3/4 级血液学不良事件 (AE) 是中性粒细胞减少 (40%)、贫血 (28%)、血小板减少 (20%) 和白细胞减少 (18%)。其他 3/4 级 AE 为腹泻 (5%) 和疲劳 (3%)。

3/4 级血细胞减少症的首次发生通常限于递增剂量和治疗的第 1 和第 2 周期。51% 的 SC 治疗患者报告了感染,包括 21% 的 3/4 级和 45% 的 RP2D 组患者,包括 23% 的 3/4 级。1 名接受 SC 组治疗的患者出现神经毒性;然而,患者接受了 RP2D 治疗,AE 为 1 级,无需干预即可解决,患者仍在接受治疗。42% 的 SC 治疗组报告了注射部位反应,包括 50% 的 RP2D 治疗组。克里希南说,值得注意的是,所有事件都是轻度且可控的。

整个 SC 组报告了两名患者死亡;然而,没有死亡患者在 RP2D 组中,并且与 teclistamab 治疗无关。

她补充说,总共有 28 名患者 (70%) 经历了 RP2D 剂量的 CRS,但所有事件均为 1/2 级,并且通常仅限于第一次全剂量给药。CRS 发生在 RP2D 组的中位发病时间为 2 天(1-6),持续中位时间为 2 天(1-8)。

疗效的中位随访时间为 6.1 个月(1.2-12.2)。

RP2D 的总体缓解率 (ORR) 为 65%,58% 的患者达到了非常好的部分缓解或更好,超过 40% 的患者获得了完全缓解 (CR) 或更好。首次确认缓解的中位时间为 1 个月(0.2-3.1)。三重难治性患者的 ORR 为 61%。

截至数据截止,RP2D 队列中的 6 名患者在 10-5 (n = 1) 和 10-6 (n = 6) 时具有微小残留病 (MRD) 阴性 CR 或严格意义的CR。两名表现出 CR 或更好超过 1 年的患者持续 MRD 阴性。

Krishnan 说,在推荐剂量下,反应是持久的并会随着时间的推移而加深,目前尚未达到中位反应持续时间 (DOR)。在 中位7.1 个月(3.0-12.2)的随访后,26 名应答者中,22 名(85%)存活并继续接受 teclistama 治疗。

SC 组以及所有 4 个治疗剂量组的 DOR 是一致的,分别有 45 人中 36 人和 32 人中 19 人存活并继续治疗,中位随访时间分别为9.3 个月(3.0-19.4)和 15.6 个月(5.4-2.6)。

在药代动力学和药效学方面,RP2D 组的峰谷比较低。“重要的是,平均波谷水平高于目标暴露水平。免疫原性低,不影响药代动力学。只有 1 名接受 SC teclistama 治疗的患者具有低效价的抗药物抗体,而该患者并未按推荐剂量进行治疗,”Krishnan 解释说。

“我们期待看到开放标签、2 期扩展研究的结果,该研究使用推荐的 2 期剂量,目前正在进行中,”她总结道。“未来的研究将在早期治疗中评估 teclistama,也将与其他药物联合使用。”

2021 年 ASCO 年会上发表的中国 1 期研究 (NCT04036019) 的结果表明,C-CAR066 是一种新型的第二代嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法,靶向 CD20 抗原,在先前接受 CD19 CAR T 细胞治疗失败的 (B-NHL)成人复发/难治性 (R/R) B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者中表现出良好的安全性和良好的疗效。

在 10 名患者中,中位随访时间为 4.2 个月(范围为 1.2-11.7),C-CAR066 的总体缓解率 (ORR) 为 100%;7例患者完全缓解,3例患者部分缓解。达到缓解的中位时间为 1 个月(0.9-2.7),达到 CR 的中位时间为 2.7 个月(0.9-2.9)。未达到中位缓解持续时间 (DOR)(NR;1.0-NR)。

“我认为这些结果非常惊人,” 主要研究者,中国上海同济大学同济医院医学教授、梁爱斌医学博士说。“这个人群已经接受过多种的既往治疗。”

C-CAR066 以前表现出比其他抗 CD20 单链可变片段更高的体外反应性,包括 Leu16、obinutuzumab (Gazyva) 和 rituximab (Rituxan)。与其他含有 Leu16 的 CAR T 疗法相比,C-CAR066 的体外和体内抗肿瘤活性也更高。

该试剂以无血清方式制造,使用功能封闭且高度自动化的系统。试验中的制造成功率为100%。C-CAR066 的中位制造时间为 7 天。

该研究在中国的 2 个地点进行,是 C-CAR066 的首次人类开放标签研究。为了符合该试验的资格,患者必须年龄在 18 至 75 岁之间,具有可测量的病变、无活动性感染、器官功能正常且无中枢神经系统病变。

患者接受了为期 3 天的环磷酰胺 (300 mg/m2) 加氟达拉滨 (30 mg/m2) 的淋巴清除方案;允许进行桥接治疗。C-CAR066 以 1.0 至 5.0 x 106/kg 的剂量单次输注。中位静脉到静脉时间为 20 天(范围,17-91)。评估和随访发生在研究的第 1 天至第 24 个月。

该研究的主要目的是根据不良事件的常用术语标准 (CTCAE) v5.0 和美国移植和细胞治疗协会指南确定治疗紧急不良事件 (TEAE) 的发生率和严重程度。次要目标包括 ORR、DOR、无进展生存期和总生存期。CAR T 扩展和持久性被认为是探索性目标。

研究人群接受过多种既往治疗,既往治疗线中位数为 5(2-6)线。中位年龄为 55.5 岁(41-67),其中 2 名患者超过 65 岁。大多数患者 (n = 9) 的 ECOG 表现评分为 1,6 名患者的国际预后指数评分为 3 至 5。该研究平均分组为 5 名男性患者和 5 名女性患者。

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者占研究人群的大部分 (n = 8);其余2名患者已转化为滤泡性淋巴瘤。此外,还有 4 名双表型淋巴瘤患者和 9 名Ann Arbor III/IV 期疾病患者。

接受过CAR T 治疗的中位 DOR 为 2.1 个月(0.7-12.6)。所有患者都对既往的治疗有应答;2 人有 CR,8 人有 PR。2 名患者之前接受过 Bruton 酪氨酸激酶抑制剂,6 名患者之前接受过来那度胺治疗。4 名患者使用了桥接疗法。

关于安全性,9 名患者出现任何级别的细胞因子释放综合征 (CRS),1 名患者报告了 4 级 CRS。CRS 发作的中位天数为 2(1-9),而解决的中位时间为 4 天(2-17)。4 级 CRS 患者在第 6 天出现高烧、低血压和缺氧,并在第 10 天缓解。该患者接受了托珠单抗、类固醇、无创通气支持治疗,并未入住重症监护室。

其他任何级别的常见 AE 包括中性粒细胞减少 (100%)、贫血 (100%)、血小板减少 (70%) 和感染 (70%)。3 级或更高级别的 AE 包括中性粒细胞减少 (80%)、贫血 (50%)、血小板减少 (30%) 和感染 (10%)。值得注意的是,没有免疫效应细胞相关的神经毒性综合征事件。

“C-CAR066 在 C19 CAR T 治疗失败后的复发/难治性 DLBCL 患者中显示出非常有前景的临床益处,”梁教授总结道。“这些患者有很高临床需求且未得到满足。许多进一步的研究正在计划中。”

根据 2021年ASCO年会期间提交的一项 1 期临床试验 (NCT03269136) 的数据,靶向 BCMA 的人源化双特异性单克隆抗体 elranatamab (PF-06863135) 以更高剂量皮下给药在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中取得了高缓解率。

“我们最近报告了 elranatamab 的静脉给药,并证明了在经过多种既往治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤中具有抗骨髓瘤活性的证据。我们现在扩展这些发现并报告皮下注射 elranatamab 的结果,”卡尔加里大学 Arnie Charbonneau 癌症研究所的医学博士 Nizar J. Bahlis 在报告这些发现时说。

“主要目标是评估 elranatamab 给药的安全性 [和] 耐受性,并确定推荐的 2 期剂量。次要目标包括评估抗骨髓瘤活性以及反应持续时间,”他补充道。

该试验每周在 30 名患者中测试了以下剂量的皮下 elranatamab:

  • 80 μg/kg (n = 6)
  • 130 μg/kg (n = 4)
  • 215 μg/kg(n = 4)
  • 360 μg/kg (n = 4)
  • 600 μg/kg (n = 6)
  • 1000 μg/kg (n = 6)

平均而言,患者之前接受过 8 种治疗。大多数 (87%) 患有三重难治性疾病,几乎所有患者 (97%) 都曾接受过抗 CD38 治疗。23% 的患者接受了 BCMA 导向的抗体药物偶联物或嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法。

反应按 IMWG 标准衡量,数据截止日期为 2021 年 2 月 4 日。

等于或高于 215 μg/kg 的剂量具有最佳结果,总体反应率 (ORR) 为 70% (n = 14)。在 215-、360-、600- 和 1000-μg/kg 剂量组中,最高剂量的结果最好,ORR 为 83.3%,包括 16.7% 的患者完全缓解,50% 的患者非常良好的完全缓解,16.7% 的部分缓解。中位反应时间为 22 天,范围为 21 至 50 天。

有 14 名患者达到 IMWG 确认的缓解;在该队列中,未达到中位缓解持续时间。响应者在 6 个月时无事件发生的概率为 92.3%(95% CI,56.7-98.9)。

在整个研究人群中,最常见的全部具有因果关系的治疗后出现的不良事件 (AE) 是淋巴细胞减少症(83.3%;3 级,20% 和 4 级,60%)、细胞因子释放综合征(CRS;73%;所有 1 级)和 2);贫血(57%;3 级,43% 和 4 级,3%);注射部位反应(53%;没有超过 2 级);血小板减少症(53%;3 级,23% 和 4 级,17%);和中性粒细胞减少症(40%;3 级,17% 和 4 级,17%)。没有剂量限制性毒性。

研究人员还发现,体重或基线可溶性 BCMA 不是总暴露剂量的显著影响因素,“因此,这些结果支持固定剂量方法,”巴利斯说。

最终,他补充说,这些发现将促进未来对 elranatamab 单独和与其他药物联合使用的研究。

“这些结果清楚地支持了 elranatamab 的进一步发展,无论是作为单一疗法还是与其他抗骨髓瘤药物联合使用,”他说。

埃默里大学 Winship癌症研究所肺癌项目副主任、医学院肿瘤内科主任助理院长,血液学系肿瘤内科主任 Suresh S. Ramalingam, FASCO医学博士,讨论了莫博替尼在 EGFR 外显子 20 插入阳性晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的最新数据。

一项 1/2 期试验 (NCT02716116) 在 EGFR 外显子 20 插入突变的转移性非小细胞肺癌患者中评估了莫博替尼,这些患者之前接受过至少一种局部晚期或转移性疾病的治疗。患者接受每天一次 160 mg剂量的莫博替尼。

在 2021 年 ASCO 年会上公布的更新数据表明,经过铂类治疗的患者的客观缓解率为 28%,中位缓解持续时间为 17.5 个月。Ramalingam 说,这些结果表明,对于 EGFR 外显子 20 插入突变患者,莫博替尼可能是一种有效的药物。此外,该队列的中位无进展生存期为 7.3 个月,中位总生存期为 24 个月。

Ramalingam 总结道,对于直到最近 amivantamab-vmjw (Rybrevant) 获批之前一直缺少有效靶向疗法的这类患者,这些数据具有临床意义。

西布利纪念医院 Kimmel 癌症中心肿瘤学助理教授Mark Christopher Markowski 医学博士讨论了 VERU-111 在转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者中的安全性和有效性。

Markowski 表示,检查 VERU-111 的 1b/2 期临床试验最重要的方面之一是其安全性。他补充说,由于该药物是一种微管聚合抑制剂,因此了解其与紫杉烷化疗相比的安全性非常重要。VERU-111 是一种口服靶向化合物,不是一种细胞毒性化疗药物。

Markowski 解释说,该药物被证明安全且耐受性良好,大多数不良反应是胃肠道反应,包括恶心和腹泻,其中大部分是低度的,可以通过口服药物或停止治疗来控制。

此外,该研究的2期部分取得了有希望的临床疗效,包括 44.4% 患者的客观缓解,以及持久的疾病稳定。Markowski 说,结果令人惊讶,因为虽然患者的肿瘤体积没有显著减少,但他们也没有出现疾病进展,并且已经进行了很长时间的研究。

该研究1期部分的两名患者已接受治疗超过 2 年。Markowski 总结说,除了看到前列腺特异性抗原减少和客观缓解外,研究人员还观察到了疾病的稳定性。

         

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