世易医学汇丨2021 ASCO 年会系列 第三日报道

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在 2021 年 ASCO 年会上演讲的Ⅲ期CheckMate-067 试验 (NCT01844505)显示,经过6.5 年的随访,纳武单抗 (Opdivo) 单药治疗或与伊匹单抗(Yervoy) 联合治疗,与单药伊匹单抗相比,在既往未治疗的晚期黑色素瘤患者中继续显示总生存期 (OS) 的持久改善。

长期数据显示,联合治疗的中位 OS 为 72.1 个月(95% CI,38.2–未达到),单独使用纳武单抗的中位 OS 为 36.9 个月(95% CI,28.2-58.7),而单独使用伊匹单抗的中位 OS 为 19.9 个月( 95% 置信区间,16.8-24.6)。据报道,这是晚期黑色素瘤Ⅲ期临床试验中最长的中位 OS。

此外,纳武单抗联合伊匹单抗的 6.5 年无进展生存 (PFS) 率为 34%,中位 PFS 为 11.5 个月。单独使用纳武单抗或伊匹单抗的6.5 年PFS率分别为 29% 和 7%;中位 PFS 分别为 6.9 个月和 2.9 个月。

“基于纳武单抗的治疗显示出持续的 OS 和 PFS 益处,特别是纳武单抗加伊匹单抗的组合,改变了我们看待晚期黑色素瘤患者长期疗效结果的方式,” 该试验主要研究者,纪念斯隆凯特琳癌症中心免疫肿瘤学人类肿瘤学和发病机制项目的负责人Jedd D. Wolchok, FASCO医学博士在一份新闻稿中表示。“CheckMate-067 试验的这些新结果,近一半的患者接受了纳武单抗和伊匹单抗组合存活至 6.5 年,证实了该组合对晚期黑色素瘤患者的持久、持续益处。”

Wolchok 还是 2014 年黑色素瘤癌症护理巨人奖的得主。

2015 年,基于 CheckMate-067 的早期发现,FDA 批准了纳武单抗和伊匹单抗的联合治疗转移性黑色素瘤患者。单药纳武单抗也被批准用作该患者群体。

在双盲、Ⅲ期 CheckMate-067 研究中,研究人员将未经治疗的不可切除晚期(III 期或 IV 期)黑色素瘤患者按 1:1:1 随机分组,分别接受4周期的 1 mg/kg 纳武单抗和 3 mg/kg 伊匹单抗的组合,随后分别接受每 2 周 3 mg/kg nivolumab (n = 314);每 2 周 3 mg/kg nivolumab加安慰剂 (n = 316) ;或 每3周3 mg/kg ipilimumab 共4 个周期加安慰剂(n = 315)。治疗持续直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

患者按 PD-L1 状态、BRAF 突变状态和转移阶段进行分层。

试验的共同主要终点是 PFS 和 OS;次要终点包括客观缓解率、描述性疗效评估和安全性。

在 6.5 年的分析中,49% 的患者存活并接受随访。在这些患者中,77% 的接受纳武单抗加伊匹单抗治疗的患者被报告停止治疗并且没有接受后续的全身治疗。单独使用纳武单抗的患者中有 69% 和使用单药伊匹单抗的患者中有 43% 也已停止治疗,不需要后续的全身治疗。

在相关关键亚组(包括 BRAF 突变型和 BRAF 野生型肿瘤患者以及基线肝转移患者)中,单独使用 nivolumab/ipilimumab 和 nivolumab 均能持续并观察到临床获益。

在 BRAF 野生型黑色素瘤患者中,接受联合治疗的患者的 OS 率为 46%,单独的纳武单抗为 42%,单独的伊匹单抗为 22%。在肝转移患者中,联合应用、纳武单抗单药治疗伊匹单抗单药治疗的 OS 率分别为 38%、31% 和 22%。

在联合组以及单药纳武单抗组中,尚未达到中位反应持续时间 (DOR);伊匹单抗组的中位 DOR 为 19.2 个月。

关于安全性,nivolumab 和 ipilimumab 组合的概况被发现与该方案的先前数据一致,并且没有观察到新的安全性信号。自 CheckMate-067 的 5 年分析以来,没有发生其他与治疗相关的死亡。

3/4 级治疗相关不良事件 (TRAE) 发生在纳武单抗/伊匹单抗组 59% 的患者中,纳武单抗单药组中 24% 的患者中,以及伊匹单抗组中 28% 的患者中。

“这些结果建立在我们治疗黑色素瘤长达十年的传统基础之上,转移性黑色素瘤的平均预期寿命约为 6 个月,只有不到 10% 的患者存活超过 5 年,”施贵宝公司黑色素瘤项目开发负责人 Gina Fusaro 表示。“通过迄今为止最长的一些免疫疗法随访,Opdivo 和 Yervoy 始终如一地证明了对于晚期黑色素瘤的患者具有持久的长期生存益处。”

此前,发表在《新英格兰医学杂志》上的 CheckMate-067 的 5 年随访结果显示,纳武单抗/伊匹单抗的中位 OS 未达到,单独使用纳武单抗的中位 OS 为 36.9 个月,而使用纳武单抗的中位 OS 为 19.9 个月。单独使用伊匹单抗(纳武单抗/伊匹单抗 vs 伊匹单抗的 HR,0.52;纳武单抗 vs 伊匹单抗的 HR,0.63)。中位随访时间为 60 个月。

5 年时,纳武单抗加伊匹单抗的 OS 率为 52%,单独纳武单抗为 44%,单独使用伊匹单抗为 26%。

根据在 2021 年 ASCO 年会上报告的正在进行的 1/2 期 LIBRETTO-121 试验 (NCT03899792)的结果,替卡替尼 (Retevmo) 报告了对患有晚期 RET变异的实体瘤的儿童患者的初步疗效和安全性的证据。

在具有可测量疾病的 8 名患者中,客观缓解率 (ORR) 为 50%(95% CI,16%-84%)。4 名患者出现部分缓解 (PR),2 名患者病情稳定 (SD),1 名患者出现疾病进展 (PD),1 名患者无法评估,临床获益率为 75%(95% CI,35% -97%)。

“这些数据提供了进一步的证据,证明替卡替尼对患有 RET 突变的甲状腺髓样癌 [MTC] 和 RET 融合阳性甲状腺癌的儿科患者有效。这些患者应该接受 RET 变异的常规检测,”主要研究者,加拿大SickKids医院血液学/肿瘤学神经母细胞瘤计划的联合主任,肿瘤学和 BMT/CT 临床试验支持部门的医学主任,新药物和创新治疗计划和治疗性 MIBG 计划的主任,Daniel A. Morgenstern,MBBChir 博士,在演讲中说。

RET 融合是甲状腺乳头状癌 (PTC) 儿童中最常见的可用药靶点,大多数 MTC 儿童具有与 MEN2 综合征相关的生殖系 RET 突变。

替卡替尼是一种具有中枢神经系统 (CNS) 活性的高选择性和强效 RET 抑制剂,已被批准用于治疗患有转移性 RET 融合阳性非小细胞肺癌的成人患者,12 岁及以上的成人和儿童患者、需要全身治疗的晚期或转移性 RET 突变 MTC,以及 12 岁及以上晚期或转移性 RET 融合阳性甲状腺癌、需要全身治疗且放射性碘难治性的成人和儿童患者。

该药物在成人患者中的良好疗效和安全性为其在儿科人群中的评估奠定了基础。

为此,研究人员在至少 6 个月至 21 岁患有晚期、RET 突变的实体瘤或 CNS 肿瘤的儿科患者中进行了一项关于替卡替尼的多中心 1/2 期研究。欧盟和加拿大的患者必须年满 12 岁才有资格参加。

在研究的 1 期剂量递增/确认部分,患者每天两次接受 92 mg/m2 的 替卡替尼 作为起始剂量,这相当于推荐的成人剂量 160 mg 每天两次。

该研究的 2 期扩展部分由 4 个队列组成,招募了患有可测量疾病的 RET 融合阳性实体瘤(队列 1)、患有可测量疾病的 RET 突变 MTC(队列 2)、RET 融合阳性 CNS 肿瘤患者可测量的疾病(队列 3),以及不符合队列 1 至 3 且 RET 改变的患者(队列 4)。

最大耐受剂量/推荐的 2 期剂量 (RP2D) 和 ORR 分别作为研究的 1 期和 2 期部分的主要终点。对于 2 岁以下和 2 岁及以上的患者,分别确认了 RP2D。

截至 2021 年 3 月 30 日的数据截止日期,已有 12 名患者入组。患者的中位年龄为 14 岁(2-20)。6 名男性和 6 名女性患者各入组。大多数患者(n = 9)在进入研究时、既往治疗后(手术(n = 9)、放疗(n = 4)和全身治疗(n = 3))有转移性疾病,大多数具有 Karnofsky/Lansky评分为 100(n = 7)。还招募了三名患有局部晚期疾病的患者。

大多数患者诊断为 MTC (n = 8),其次是 PTC (n = 2)、横纹肌肉瘤 (n = 1) 和骨肉瘤 (n = 1)。两个肉瘤病例在 RET 中都有一个未知意义的变异。

疗效评估表明,1 名骨肉瘤患者为 PD,但所有其他甲状腺癌和 RET 畸变患者均为 SD 或 PR。

 “除了 MTC 和甲状腺癌之外,儿科癌症中的 RET 变异是罕见的,正如预期的那样,没有观察到意义未知的 RET 变异的反应,”摩根斯坦说。

其他结果表明,自首剂 替卡替尼 开始的中位随访 8 个月未达到中位无进展生存期。在从初始反应起 5 个月的中位随访中未达到中位反应持续时间,所有 4 个 PR 都在持续中。

“重要的信息是,在接受研究的患者中,绝大多数——12 人中的 9 人——仍在接受治疗,”摩根斯坦说。

值得注意的是,所有 8 名 MTC 患者都经历了降钙素减少和癌胚抗原可变减少的生化反应,不管他们的放射学表现如何。

关于安全性,在 替卡替尼 的起始剂量(成为 RP2D)中没有报告剂量限制性毒性。在扩展队列中,1 名患者因 PD 停止治疗,1 名患者不依从,1 名患者因与治疗无关的不良反应 (AE)。

“总的来说,这种药物耐受性很好,毒性很小,与成人的经验一致。最常见的 AE 是腹泻、高磷血症、恶心和肝酶异常,” 摩根斯坦说。

一项分析表明,前 3 名患者在第 8 天暴露于 替卡替尼 的药代动力学结果与来自 LIBRETTO-001 试验(n = 222)和儿科同情用药计划(n = 4)的结果相当。

“虽然儿科患者的数据相当稀少,但这里的重要信息是儿科人群的总体暴露与成人大致相似,支持在扩展队列中继续使用该剂量,” 摩根斯坦总结道。

在 2021 年 ASCO 年会上的1 期试验数据(NCT04155749)显示,自体 CAR-T 细胞产品 CART-ddBCMA 被发现在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中取得 100% 的客观缓解率 (ORR),在预后因素较差的患者中观察到深度和持久的缓解。

在研究的 2 个剂量水平,1 亿(剂量水平 1)和 3 亿(剂量水平 2)CAR 阳性 T 细胞,尚未达到最大耐受性。在纳入分析的 12 名患者中,所有 12 名患者都对治疗有反应;这包括 6 个完全缓解 (CR)/严格 CR、3 个非常好的部分缓解 (VGPR) 和 3 个部分缓解。在数据截止时,12 例缓解中有 11 例仍在持续中,并且缓解深度仍在继续增加。

“我们获得了令人印象深刻的 100% ORR,在 1 年以上的反应中看到了持续的微小残留病 (MRD) 阴性。除了 3 名患者之外,所有患者都能够达到 VGPR 或更好,并且随着时间的推移,反应继续加深,”主要研究者、马萨诸塞州总医院细胞免疫治疗项目临床主任 Matthew J. Frigault 医学博士解读相关数据。“我们看到了CART-ddBCMA强劲的势头,并且我们在 1 名患者中持续使用 CART-ddBCMA 治疗约 4 个月。我们还看到患者的 MRD 呈阴性。所有可评估的患者在 1 个月时 MRD 均为阴性,除了患者 4 已撤退并最终出现疾病进展。”

CART-ddBCMA 是一种自体 CAR T 细胞产品,它利用一种新的计算设计的合成蛋白质结合域,该域不是来自抗体或单链,并且经过工程设计以降低免疫原性并增加细胞表面的稳定性。

首次人体1期试验继续招募复发性和难治性多发性骨髓瘤患者。为符合入选条件,患者之前需要接受过免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂和 CD38 靶向治疗。患者需要之前接受过至少 3 种治疗或属于三重难治性疾病。

在患者接受筛查并参加试验后,通过单采从参与者身上收集 T 细胞,然后对细胞进行处理。为达到淋巴耗竭,患者在第 -5、-4 和 -3 天接受 300 mg/m2 环磷酰胺和 30 mg/m2 氟达拉滨。在第 0 天,参与者被注入 CART-ddBCMA。

在数据截止时,即 2021 年 4 月 14 日,共有 16 名患者参加了试验。在 16 名患者中,13 名接受了 CART-ddBCMA 治疗。迄今为止,1 名患者尚未进行评估,2 名患者正在等待治疗。一名患者在细胞输注前因与产品无关的不良反应 (AE) 而终止试验。产品产出率为 100%,CAR 表达中位数为 74.5%(范围为 61%-87%)。

6 名患者接受了剂量水平 1 的 CAR T 细胞产品,另外 6 名患者接受了剂量水平 2。两组的中位年龄分别为 73 岁(66-75)和 60 岁(53- 65),分别。超过一半的患者在治疗时有超过 50% 的骨髓浆细胞受累,超过一半的患者患有髓外疾病。大多数患者具有高风险的细胞遗传学。

对于剂量水平 1 和 2,先前治疗线的中位数分别为 5(5-7)和 4(3-16)。超过一半的患者之前接受过自体干细胞移植,除 2 名患者外,所有患者均为五重难治性。Frigault 指出,只有 IgG、IgA、轻链和髓外疾病的患者参与了试验。

Frigault 表示,其他数据表明,之前接受过 BCMA 靶向抗体药物偶联物 (ADC) 治疗的患者也经历了“令人印象深刻”的反应。

特别是一名患者患有髓外巨块疾病,基线时 50% 的骨髓疾病具有细胞遗传学高风险,五重难治性疾病,并且以前接受过 BCMA 靶向 ADC 的治疗。1个月时,患者PET-CT阴性,骨髓阴性,MRD阴性。

“[这名患者] M 蛋白迅速下降,血清游离轻链完全正常化,”Frigault 补充道。“该患者现在在 6 个月时仍保持 MRD 阴性和 PET 阴性。”

关于安全性,仅发现 1 起严重 AE 与 CART-ddBCMA 相关,即在患者从免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICAN) 中恢复时延长住院时间。没有报告该产品出现治疗中出现的 3 级或 4 级感染。

使用 CAR T 细胞产品报告的一些最常见的 3 级或 4 级血液学 AE 包括中性粒细胞减少症(n = 12)、淋巴细胞减少症(n = 12)、血红蛋白减少(n = 9)和血小板减少症(n = 6)。“[这些效应]是大多数 CAR T 细胞研究的通常情况,”Frigault 指出。

在剂量水平 1 中,所有患者都报告了细胞因子释放综合征 (CRS),但这些影响的严重程度仅为 1 或 2 级。这种效应的中位起始时间为 2.5 天(范围,0-4),中位持续时间为 5 天(范围,2-7)。为了控制效果,4 名患者接受了托珠单抗 (Actemra),而 3 名患者接受了地塞米松。

在剂量水平 2 中,6 名患者中有 5 名出现 1 级或 2 级 CRS,而 1 名患者出现 3 级 CRS。在该组中,起效时间的中位数少于 24 小时(0-1),而持续时间的中位数为 3 天(1-9)。其中 5 名患者接受了托珠单抗,2 名患者接受了地塞米松,1 名患者接受了阿那白滞素(Kineret)。

接受 1 亿个细胞的一名患者经历了 1 级或 2 级 ICAN,而接受 3 亿个细胞的 1 名患者经历了 3 级 ICAN。在剂量水平 1 组中,神经毒性发作和事件持续时间均为 2 天。在剂量水平 2 组中,神经毒性开始时间为 6 天,而作用持续时间为 14 天。

Frigault 总结道:“这是一个正在进行的1期扩展研究,目前的使用剂量是 1 亿个 CAR 阳性细胞。鉴于良好的安全性和 100% 的响应率,我们正在设计和规划关键的2期研究。”

2021 年 ASCO 年会演示的GeparNUEVO 2 期试验 (NCT02685059) 结果表明,在新辅助蒽环类和紫杉类化疗中加入 度伐单抗(Imfinzi) 可显着提高早期三阴性乳腺癌患者的生存率。

试验结果表明,durvalumab 组患者的病理完全缓解 (pCR) 为 53.4%,而安慰剂组为 44.2%(调整后的总体缓解,1.53;95% CI,0.82-2.84;P = 0.182)。

“pCR小幅增加了 9% ,这在统计上没有显著差异,”主要研究者、德国乳腺癌小组首席执行官兼主席 Sibylle Loibl 医学博士在口头报告数据时说。“在亚组分析中,过度暴露于度伐单抗的患者似乎在 pCR 增加方面获得了更大的益处。此外,IIa 期及以上的 [患者] 以及更年轻的患者从添加 度伐单抗 中获得更大的益处。”

已证明在单药化疗中加入 PD-1 和 PD-L1 抑制剂可改善 PD-L1 阳性转移性 TNBC 患者的无进展生存期。此外,已观察到 pCR 率在新辅助化疗中加入 PD-1 和 PD-L1 抑制剂得到提高。早期疾病患者对检查点抑制剂的反应,与 PD-L1 状态无关。

Loibl 指出,几项大型 2/3 期研究已经验证了新辅助化疗加抗 PD-L1/PD-1 抑制剂的使用。

“[1/2 期 NeoTRIPaPDL1 Michelangelo;NCT002620280] 试验研究了将 阿特珠单抗[Tecentriq] 添加到蒽环类化疗中的情况,”她说。“pCR 没有改善长期生存,这是主要终点。[3 期] IMpassion031 试验 [NCT03197935] 也在研究将阿特珠单抗添加到含卡铂和紫杉醇的化疗中。3 期 KEYNOTE-522 试验 [NCT03036488] 使用了基于卡铂和蒽环类药物的化疗。后面两个试验将 pCR 分别提高到 57% 和 65%。”

根据 Loibl 的说法,IMpassion031 试验探索了早期疾病患者的新辅助联合治疗,以及 KEYNOTE-522 试验探索了早期 TNBC 患者在新辅助化疗中加入派姆单抗(Keytruda),均未发现PD-L1 阳性和 PD-L1 阴性患者之间的缓解率差异。此外,两项试验的随访时间相对较短,分别为 20.6 个月和 15.5 个月。

“事件的 delta 约为 4%,导致 KEYNOTE-522 研究中的风险比 [HR] 为 0.63 [95% CI,0.43-0.93],在 KEYNOTE-522 研究中为 0.76 [95% CI,0.4-1.44] IMpassion031 研究,这是 2 项 [试验] 中较小的一项,”Loibl 说。

GeparNUEVO 试验招募了 174 名早期 TNBC 患者,根据低、中和高的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 状态对这些患者进行分层,分别接受 度伐单抗 或安慰剂治疗 2 周。度伐单抗组的患者在每 28 天周期的第 1 天接受剂量为 (0.75 g) 1.5 g,然后接受粗针活检并继续每周接受 125 mg/m2 的白蛋白结合型紫杉醇,持续 12 周。那些取得临床缓解的患者在每 14 天周期的第 1 天继续接受 90 mg/m2 表柔比星和 600 mg/m2 环磷酰胺治疗,持续 8 周,加上 度伐单抗,随后进行手术。

该研究的主要终点是 pCR,关键的次要终点包括侵袭性无病生存 (iDFS)、远处 DFS (DDFS) 和总生存 (OS)。

两个研究组的患者中位年龄为 49.5 岁(23-76 岁),度伐单抗组 8% 的患者分期T3 。此外,试验组中 30.7% 的患者在基线时有淋巴结受累,超过一半的队列 (63.6%) 患有 IIA 或更高阶段的疾病。度伐单抗组的大多数患者患有 3 级肿瘤 (84.1%),但值得注意的是一小部分患者具有高 TIL (13.6%)。此外,实验组中 38.6% 的患者具有低 TIL,47.7% 具有中等 TIL。

Loibl 说,在根据间质 TIL、肿瘤内 TIL (iTIL) 和 PD-L1 变化评估 pCR 时,研究人员报告说,TIL 和 PD-L1 状态都不能预测 度伐单抗 的效果或 pCR 率。然而,她解释说,从暴露前到暴露后 iTIL 的变化预测了对 度伐单抗 的反应。

在中位随访 43.7 个月(范围,4.9-56.1)后,报告了 34 起 iDFS 事件,其中 12 起发生在度伐单抗组。度伐单抗组和安慰剂组分别有 6 名患者和 13 名患者发生远处复发,另外 4 名患者在 度伐单抗组发生侵袭性局部复发,在安慰剂组中有 5 名患者。实验组中的 2 名患者发生了浸润性对侧乳腺癌,安慰剂组中的 3 名患者发生了第二肿瘤,1 名患者首次出现死亡。

此外,中位随访 43.7 个月(4.9-56.1)后,接受度伐单抗治疗的患者的 3 年 iDFS 率为 85.6%,而安慰剂组为 77.2%(HR,0.48;95% CI,0.24 -0.97;P = .0398)。此外,度伐单抗组患者的 3 年 DDFS 率为 91.7%,而安慰剂组为 78.4%(HR,0.31;95% CI,0.13-0.74;P = .0078)。度伐单抗 组和安慰剂组的三年 OS 率分别为 95.2% 和 83.5%(HR,0.24;95% CI,0.08-0.72;P = .0108)。

该研究还包括 iDFS 亚组分析。

“查看 iDFS 的亚组,我们没有观察到任何差异,”Loibl 说。“PD-L1 组的假设生成结果很小,但今年我们使用了 2.263,截止值为 1%。那些使用度伐单抗的患者似乎有更好的 iDFS,而 pCR 患者使用 度伐单抗 似乎有更好的预后。”

在通过 pCR 分析 iDFS 时,研究人员报告说,接受 度伐单抗 治疗的 pCR 患者的 3 年 iDFS 率为 95.5%,而接受相同治疗的非 pCR 患者的率为 76.3%。在安慰剂队列中,达到 pCR 的患者的 3 年 iDFS 为 86.1% 与非 pCR 患者的 69.7%(HR [pCR vs non-pCR],0.34;95% CI,0.16-0.73;P = . 004)。

此外,度伐单抗组中经历 pCR 的患者的 3 年 DDFS 为 100%(95% CI,100%-100%),而在非 pCR 患者中为 84.3%(95% CI,68.3%-92.6%) .安慰剂组患者在 pCR 和非 pCR 患者中的 3 年 DDFS 率分别为 86.1%(95% CI,69.8%-94.0%)和 71.9%(95% CI,55.8%-83.0%)。最后,度伐单抗组获得 pCR 的患者的 3 年 OS 率为 100% (95% CI, 100%-100%) vs 92.0% (95% CI, 77.1%-97.3%) 在非 pCR患者,而在安慰剂队列中,患者在 pCR 和非 pCR 患者中的 pCR 分别为 88.9%(95% CI,73.1%-95.7%)和 78.8%(95% CI,63.2%-88.4%)。

“在 iDFS、DDFS 和 OS 分析中看到了类似的结果,”Loibl 说。“度伐单抗组没有 DDFS 事件,[以及] 没有死亡。这与对照组在总体上有显著差异。此外,pCR 和非 pCR 之间,上述终点事件指标的 HR 也有统计学差异。”

来自 L-MIND 2 期研究的三年随访数据表明,他法西他单抗-cxix (Monjuvi) 联合来那度胺可使复发/难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 获得持续缓解。

截至 2020 年 10 月 30 日的数据截止日期,中位随访时间至少为 35 个月,最佳客观缓解率 (ORR) 为 57.5%(95% CI,45.9-68.5)。总体而言,40% 的患者出现完全缓解 (CR),17.5% 出现部分缓解 (PR)。中位缓解持续时间 (DOR) 为 43.9 个月(95% CI,26.1-NR)。

“这项对 L-MIND 研究的长期分析结果表明,他法西他单抗加来那度胺,随后延长他法西他单抗单药治疗,对不适合移植的复发性或难治性 DLBCL 患者产生了持久的缓解,” 研究论文合著者、德国维尔茨堡医院大学Johannes Düll 医学博士说。他在 2021 年 ASCO 年会上以海报展示了研究结果。

“这些数据表明,这种免除化疗的联合治疗有可能在该患者群体中实现长期的缓解期和生存期获益,尤其是在首次复发时。”

在开放标签、多国、单臂 2 期 L-MIND 研究 (NCT02399085) 中,研究人员将 81 名复发/难治性 DLBCL 患者分配至静脉注射12 mg/kg tafasitamab 和每日口服25 mg来那度胺,28日为一周期,共12周期。病情稳定或更好的患者接受相同剂量的 tafasitamab,一种 FC 修饰的人源化抗 CD19 单克隆抗体,作为单一疗法直至疾病进展。

Düll 说,最佳 ORR 为 67.5%,接受 1 次先前治疗的患者的 CR 率为 47.5%。在接受 2 次或更多既往治疗的患者中,ORR 为 47.5%,CR 率为 32.5%。

中位无进展生存期 (PFS) 为 11.6 个月,总生存期 (OS) 为 33.5 个月。

Düll 指出,获得 CR 的患者有更好的结果。该亚组未达到中位 DOR。同样,未达到 PFS(95% CI,45.7-NR)和 OS(95% CI,45.7-NR)。

“关于安全性,L-MIND 研究的长期随访表明,tafasitamab 加来那度胺是可以耐受的,没有意外的毒性或新的安全信号,”Düll 说。“与主要分析类似,在延长的随访期间,最常见的 3 级或更高严重程度的治疗紧急不良事件是中性粒细胞减少症、血小板减少症和发热性中性粒细胞减少症。”

40 名 (49.4%) 患者患有≥3 级治疗出现的中性粒细胞减少症。14 名 (17.3%) 有≥3 级血小板减少症,而 10 名 (12.3%) 有≥3 级发热性中性粒细胞减少症。

“3 年疗效数据,结合 tafasitatamab 的安全性和耐受性特征,进一步支持不适合移植的复发性或难治性 DLBCL 患者的治疗选择——传统上难以治疗的人群,” 首席研究员纪念斯隆凯特琳癌症中心淋巴瘤服务主任Gilles Salles , MD, PhD,,在新闻稿中说。

“我很高兴在 L-MIND 研究中看到确切的阳性结果,这表明这种联合治疗方案可能会带来治疗标准的转变和长期疾病控制,”他补充道。

FDA 于 2020 年 7 月批准 tafasitatamab/lenalidomide 组合用于治疗复发/难治性 DLBCL 成人患者,包括由低级别淋巴瘤引起的 DLBCL,并且不符合自体干细胞移植的条件。该批准基于 L-MIND 先前的数据,该数据显示 ORR 为 55%。CR 率为 37%,PR 率为 18%。中位 DOR 为 21.7 个月。

来自 L-MIND 的研究结果后来发表在 Lancet Oncology 上,证明了更好的疗效。在 13.2 个月的中位随访中,80 名接受联合治疗的患者中有 60% (48/80;95% CI,48-71) 获得客观缓解,其中 34 (43%) 名 CR 和 14 (18%) 名 PR。

2021 年 ASCO 年会上发表的 WSG-ADAPT HER2+/HR– 试验 (NCT01779206) 的结果显示,曲妥珠单抗(赫赛汀)和帕妥珠单抗(Perjeta)加或不加每周紫杉醇共12 周的新辅助治降阶梯疗程,在 HER2 阳性、激素受体 (HR) 阴性的早期乳腺癌患者中取得了显著改善的缓解率和存活率。

无论是否联合使用化疗,都可以看到这一结果。

此外,在特定患者(例如 HER2 高表达的患者)中,在新辅助治疗中使用无化疗治疗被认为是可能的。

Nadia Harbeck, MD, PhD 博士在 2021 年 ASCO 年会上介绍研究结果时说:“在一项前瞻性、多中心试验中,我们首次在接受降阶梯的 12 周新辅助紫杉醇每周疗法联合双重 HER2 阻断治疗的患者中观察到了优异的 pCR [病理完全缓解]和生存率,” “新辅助紫杉醇联合帕妥珠单抗加曲妥珠单抗仅 12 周后的早期 pCR 与预后改善密切相关,因此可作为进一步降阶梯治疗的预测性临床标志物。”

WSG-ADAPT HER2+/HR– 试验是 ADAPT 伞形试验方案中的一项多中心、前瞻性 2 期试验,招募了 134 名无远处转移的 HER2 阳性、ER、PR阴性早期乳腺癌患者。患者的 ECOG 体能状态为 0 或 1,或 Karnofsky 80或更高。参与者按 5:2 随机分配至 A 组单独接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗,或 B 组中添加紫杉醇。在 A 组中,患者(n = 92)接受负荷剂量为 8 mg/kg 的曲妥珠单抗和 840mg 帕妥珠单抗,然后是 6 mg/kg 曲妥珠单抗和 420 mg帕妥珠单抗,每 3 周一次,共 12 周。在 B 组(n = 42)中,每周添加 80 mg/m2 的紫杉醇,持续 12 周。

手术应在药物治疗停止后 3 周内完成。如果患者没有达到 pCR,可以在手术前加入标准的新辅助治疗。对确实达到 pCR 的患者是否使用额外的化疗取决于研究者的判断。所有患者均按照国家指南接受辅助治疗。

在治疗 3 周时对患者进行活检以评估早期反应,其定义为 Ki-67 比基线降低至少 30% 或低细胞数量(<500 个侵袭性肿瘤细胞)。

主要终点是 pCR 率,次要终点包括侵入性无病生存 (iDFS) 率、总生存 (OS)、安全性和转化研究。

患者的中位随访时间为 59.9 个月(0.2-75.3)。

在基线时,A 组患者的中位年龄为 54 岁(28-74 岁),B 组患者的中位年龄为 51.5 岁(30-78 岁)。两组中超过一半的患者的肿瘤大于 2 cm,并且是淋巴结阴性。每组中有 88% 的患者肿瘤等级为3级。A 组 85.9% 的患者和 B 组 90.5% 的患者的 HER2 表达为 3+。两组的 Ki-67 中值均为 50%。

先前公布的试验中 pCR 率数据显示,单独接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗的患者的 pCR 率为 34.4%,而同时接受紫杉醇化疗的患者的 pCR 率为 90.5%。在没有原位导管癌的患者中,pCR A 组和 B 组的发生率分别为 24.4% 和 78.6%。在达到 pCR 后,A 组 29% 的患者和 B 组 79.0% 的患者不需要进一步的化疗。

根据 ASCO 期间公布的最新发现,A 组 5 年的 iDFS 率为 87%(95% CI,78%-96%),B 组为 98%(95% CI,84%-100%)(HR , 0.32; 95% CI, 0.07-1.47; P = .144).1 德国慕尼黑大学妇产科乳腺中心主任兼保守肿瘤学主席 Harbeck 指出,在单变量分析中,pCR与 iDFS 显著相关。

帕妥珠单抗/曲妥珠单抗单药组 5 年远处 DFS 率为 92%(95% CI,83%-96%),而添加紫杉醇组为 98%(95% CI,84%-100%)(HR, 0.34;95% CI,0.04-2.80;P = .313)。Harbeck 指出,2 组之间只有 7 次远距离 DFS 事件。

A 组 5 年 OS 率为 94%(95% CI,86%-97%),B 组为 98%(95% CI,86%-97%)(HR,0.41;95% CI,0.05- 3.55;P = .422);在 B 组中只有 1 个事件。

达到 pCR 的患者的 5 年 iDFS 率为 98%(95% CI,90%-100%),而未达到 pCR 的患者的 5 年 iDFS 率为 82%(95% CI,69%-90%)(HR , 0.14; 95% CI, 0.03-0.64; P = .011)。此外,在 A 组中,实现 pCR 的患者的 iDFS 率为 98%(95% CI,78%-100%),而未达到 pCR 的患者的 iDFS 率为 83%(95% CI,69%-91%)(HR、 0.18;95% CI,0.02-1.43;P = .106)。“在整个研究中,降级治疗后的 pCR 状态对整个研究的结果具有深刻意义,”Harbeck 评论道。

研究人员分析了生物标志物以确定哪些患者从单独的双重 HER2 阻断中受益。曲妥珠单抗/帕妥珠单抗单药组中有 7 名患者属于符合PAM50 基因特征的基底亚型,这些患者均未达到 pCR,而治疗组中有 36.5% 的非基底型癌症患者达到 pCR。

HER2 1+/2+ 或荧光原位杂交 (FISH) 阳性患者(n = 13)也对单独的双重 HER2 阻断剂没有反应,正如之前在 2019 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会报道的结果。此外,患有对治疗没有早期反应的 HER2 3+/FISH 阳性(n = 17)具有 12% 的低 pCR 率。这占 A 组患者总非敏感人群的 33.7%。

在整个研究中,治疗不敏感的患者的 iDFS 和远处 DFS 风险都有所增加。非敏感患者的 5 年 iDFS 率为 79% (95% CI, 59%-90%),潜在敏感肿瘤患者 (HR, 81%-97%) 为 93% (95% CI, 81%-97%) 1.99;95% CI,0.61-6.55;P = .255)。Harbeck 指出,对于非敏感肿瘤患者,远处 DFS 的风险比约为 5。

还探讨了 RNA 特征对 pCR 和 iDFS 的影响。值得注意的是,在 A 组治疗的患者中,BRCAness 与较差的 pCR 和 iDFS 相关。Harbeck 指出,ERBB2 特征是 pCR 的强预测因子,她说这与在IHC 确认的HER2 2+/3+患者中观察到的结果一致。此外,大多数分子特征对 iDFS 的预测比 pCR更加准确。

Harbeck 得出的结论是,未来对免除化疗方案的研究可能需要重点关注对治疗敏感的特定患者,例如 HER2/3+、非基底型肿瘤、早期缓解者以及具有预测性 RNA 特征(例如免疫特征)的患者。

ADAPT 伞形试验和其他试验(COMPASS、DECRESCENDO)继续探索乳腺癌患者的降阶梯策略。

         

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