世易医学汇丨2021 ASCO 年会系列 第二日报道

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根据2021 年 ASCO 年会上报告的正在进行的第 3 阶段 ESCORT-1st 试验 (NCT03691090)研究结果,与安慰剂加化疗相比,卡瑞利珠单抗联合化疗作为晚期或转移性 食管鳞状细胞癌(ESCC)的一线治疗,显示出更优的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)。

在中位随访 10.8 个月(四分位距,7.3-14.3)时,卡瑞利珠单抗联合化疗的中位 OS(n = 298)为 15.3 个月(95% CI,12.8-17.3),而安慰剂加化疗是12.0 个月(95% CI, 11.0-13.3)(n = 298;HR,0.70;95% CI,0.56-0.88;P = .001)。

根据独立审查,卡瑞利珠单抗联合化疗的中位 PFS 为 6.9 个月(95% CI,5.8-7.4),而安慰剂/化疗为 5.6 个月(95% CI,5.5-5.7)(HR,0.56;95% CI,0.46-0.68) ; P < .001)。

值得注意的是,在几乎所有亚组分析中,在化疗中加入卡瑞珠单抗后观察到的 OS 和 PFS 获益均普遍存在,无论是否存在肝转移或 PD-L1 表达水平。

“我们需要新的药物和策略来改善晚期或转移性 ESCC患者的临床结果,”主要研究者、中山大学癌症中心主席医学肿瘤学教授、华南肿瘤学国家重点实验室主任,徐瑞华博士在介绍数据时说。“这种联合策略有可能成为这一人群新的标准一线治疗方法。”

ESCC代表了亚洲食管癌最主要的组织学亚型。这种疾病在中国尤为常见,其中 ESCC 占所有食管癌的 90%。此外,中国的发病率占全球所有 ESCC 病例的一半以上。

目前,紫杉醇和顺铂双联化疗是我国ESCC患者的标准治疗方案;然而,预后仍然很差,中位 OS 通常不会超过 13 个月,徐教授解释说。

卡瑞利珠单抗是一种人源化抗 PD-1 单克隆抗体,作为晚期或转移性 ESCC 患者的二线治疗显示出有希望的抗肿瘤活性。Ⅲ期 ESCORT 试验 (NCT03099382) 的结果表明,在这种情况下,卡瑞利珠单抗与化疗相比,OS、总体缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR) 有所改善。

基于这些发现,中国国家药品监督管理局批准卡瑞珠单抗用于晚期或转移性 ESCC 患者的二线治疗。

“免疫疗法与细胞毒药物的组合在多种肿瘤类型中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性,但我们缺乏食管癌的临床证据。”徐教授说。

符合入组条件的患者为未经治疗、经组织学或细胞学证实的晚期或转移性 ESCC,至少有 1 个可测量的病变,ECOG 体能状态 (PS) 为 0 或 1。

患者以 1:1 的比例分别随机接受每 3 周 200 mg 静脉注射卡瑞珠单抗联合 175 mg/m2 紫杉醇和75 mg/m2 顺铂治疗少于等于6 个周期,或安慰剂加化疗。患者接受治疗直至疾病进展、不可接受的毒性、同意书撤销、死亡或开始治疗后最多 2 年。

根据肝转移和既往根治性放化疗情况对患者进行分层。

独立审查的 PFS 和 OS 作为研究的共同主要终点;研究者评估的 PFS、ORR、疾病控制率 (DCR)、DOR、OS 率、安全性和健康相关生活质量 (HR-QOL) 作为次要终点。

总共对 751 名患者进行了筛选,其中 506 名进入随机分组。在包含卡瑞利珠单抗组中,298 名患者接受了治疗,220 名患者完成或中止了计划的治疗,78 名患者在数据截止时仍在接受治疗。在含有安慰剂的组中,297 名患者接受了治疗,270 名患者完成或中止了计划的治疗,27 名患者在数据截止时仍在接受治疗。

两组的基线患者特征相似。患者的中位年龄为 62 岁,大多数为男性,ECOG PS 为 1。

每组中约有一半的患者有 1 个器官发生转移,其他则有 2 个或更多器官发生转移。在两组患者中,淋巴结是最常见的转移部位,其次是肺、肝和骨。

在卡瑞利珠单抗组中,55.7% 的患者有 1% 或更高的 PD-L1 表达,49.3% 的患者有 5% 或更高的 PD-L1 表达,34.9% 的患者有 10% 或更高的 PD-L1 表达。这些比率在安慰剂组中相似。

在接受卡瑞利珠单抗治疗的患者中,既往治疗包括手术(39.9%)、抗肿瘤药物(25.2%)和放疗(18.1%);这些结果与接受含安慰剂方案的患者的结果相似。

该研究的其他发现表明,分别在 72.1%(n = 215;95% CI,66.7%-77.2%)的卡瑞利珠单抗/化疗与 62.1%(n = 185;95% CI,56.3%- 67.6%) 的安慰剂/化疗患者中观察到客观缓解。疾病控制率分别为 91.3% (n = 272; 95% CI, 87.5%-94.2%) 和 88.9% (n = 265; 95% CI, 84.8%-92.3%)。

含卡瑞利珠单抗组的最佳总体治疗反应由完全缓解(CR;6.7%,n = 20)、部分缓解(PR;65.4%,n = 195)和疾病稳定(SD;19.1%;n = 57)组成。在该组中,4.7% 的患者 (n = 14) 经历了疾病进展,4% (n = 12) 无法评估。

含安慰剂组的最佳总体治疗反应包括 CR(3.7%;n = 11)、PR(58.4%;n = 174)和 SD(26.8%;n = 80)。5% 的患者 (n = 15) 发展为疾病进展,0.7% (n = 2) 无法判断最佳疗效,5.4% (n = 16) 无法评估。

此外,卡瑞利珠单抗/化疗的中位 DOR 为 7.0 个月(95% CI,6.1-8.9),而安慰剂/化疗为 4.6 个月(95% CI,4.3-5.5)。

关于安全性,在 99.3% 的 卡瑞利珠单抗/化疗患者中观察到治疗相关不良反应 (TRAE),而安慰剂/化疗患者为 97.0%。其中,63.4% 和 67.7% 分别为 3 级或更高级别的 TRAE,30.2% 和 23.2% 分别为严重 TRAE。

导致任何治疗暂停的 TRAE 发生在接受含卡瑞珠单抗方案和接受含安慰剂方案的患者中分别为 45.3% 和 23.9%。导致任何治疗中断的 TRAE 分别发生在 12.1% 和 9.4% 的患者中。导致死亡的 TRAE 分别发生在 3.0% 和 3.7% 的患者中。

导致任何治疗暂停的 TRAE 发生在接受含卡瑞珠单抗方案和接受含安慰剂方案的患者中分别为 45.3% 和 23.9%。导致任何治疗中断的 TRAE 分别发生在 12.1% 和 9.4% 的患者中。导致死亡的 TRAE 分别发生在 3.0% 和 3.7% 的患者中。

“卡瑞利珠单抗加化疗具有可控的安全性,类似于单独化疗,并且没有发现新的安全性警戒信号,”徐教授说。

HR-QOL 评估表明,与接受安慰剂/化疗的患者相比,接受卡瑞珠单抗/化疗的患者在治疗后整体健康状况恶化和疼痛的风险较低。与安慰剂加化疗相比,卡瑞利珠单抗加化疗还降低了进食恶化、吞咽困难和窒息的风险。

“基于这项试验,我们正在提交新药申请,以寻求中国国家药品监督管理局批准卡瑞珠单抗联合化疗治疗未经治疗的晚期或转移性 ESCC,”徐教授总结道。

与苯丁酸氮芥相比,一线治疗中给予单药依鲁替尼 (Imbruvica) 在治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者的 7 年随访中保持了无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 获益——根据 2021 年 ASCO 年会演讲提供的数据。

此外,3 期 RESONATE-2 研究 (NCT01722487) 中的依鲁替尼一线治疗在长期随访中没有报告新的安全性警戒信号。

“总体而言,在迄今为止最长的长达 7 年的随访中,从一线 Bruton 酪氨酸激酶靶向治疗的 Ⅲ期研究开始,单药依鲁替尼与苯丁酸氮芥相比提供更能持续的 PFS 和 OS 获益,” 罗切斯特大学医学中心威尔莫特癌症研究所医学副教授兼临床试验办公室主任 Paul M. Barr 在介绍数据时说。

共有 269 名既往未治疗的 65 岁或以上的 CLL 或小淋巴细胞淋巴瘤患者按 1:1 随机分配至依鲁替尼或苯丁酸氮芥。中位随访时间为 6.2 年(范围,0.06-7.2)。

总体而言,在长达 7 年的随访中,未达到依鲁替尼组患者的中位 PFS(HR,0.160;95% CI。0.111-0.230),即进展或死亡风险降低 84%。

据估计,在 6.5 年时,61%依鲁替尼组的患者和9%苯丁酸氮芥组的患者无进展存活。

研究人员在海报展示中解释说:“依鲁替尼与苯丁酸氮芥相比,在亚组分析因素(包括高风险基因组特征和其他基线临床特征,如晚期和巨块病变)中保持了更高的益处。”

在通过细胞遗传学状态评估 PFS 时,研究小组发现,与接受苯丁酸氮芥的患者相比,接受依鲁替尼治疗的 del(11q) 患者的疾病进展或死亡风险降低了 97%;在没有 del(11q) 的情况下,减少了 80%。此外,接受依鲁替尼和苯丁酸氮芥的 del(11q) 患者的 PFS 率分别为 60% 和 0%。对于那些没有 del(11q) 的人,相应的比率分别为 61% 和 13%。

使用依鲁替尼的IGHV未突变患者的 PFS 率为 62%,而苯丁酸氮芥为 2%。对于 IGHV 突变患者,依鲁替尼和苯丁酸氮芥的发生率分别为 67% 和 18%。

总体人群的 OS 率在依鲁替尼组显著提高,估计 78% 的患者在 6.5 年的随访中存活,死亡风险降低 49%。

这项开放标签、多中心、国际研究的结果主要包括 PFS、OS、总体反应率 (ORR) 和安全性。

至于安全性和不良反应 (AE),接受依鲁替尼治疗的患者的停药率仍然很低。患者因 AE (23%)、疾病进展 (12%)、死亡 (8%)、患者退出 (7%) 和研究者决定 (3%) 而停用一线依鲁替尼。

研究人员写道:“根据不同的AEs采取相应的主动剂量管理(剂量保持和减少),使得大多数需要剂量管理的患者能够继续受益于依鲁替尼治疗。”

近一半的患者在 7 年时仍继续接受依鲁替尼治疗并接受调查小组的随访中。

根据对正在进行的Ⅰ/Ⅱ期 eNRGy 研究 (NCT02912949) 和全球早期访问计划的汇总数据的分析,Zenocutuzumab (MCLA-128) 是 NRG1 融合阳性癌症患者的一种有前景的新型靶向治疗选择—— 来自2021 年 ASCO 年会中演讲报道的数据。

在 45 名接受 Zenocutuzumab 治疗的可评估患者中,确认的总体缓解率 (ORR) 为 29%。具体而言,12 名胰腺癌 (PDAC) 患者、24 名非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者和 9 名其他 NRG1 融合阳性癌症患者的 ORR 分别为 42%、25% 和 22%。此外据报道有 34 名患者(76%)出现了肿瘤缩小。

“Zenocutuzumab 在经治的 NRG1 融合阳性胰腺癌中非常有效,具有快速而持久的反应,” 该试验主要研究者,纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学肿瘤学家 Alison M. Schram 医学博士说。“在多种 NRG1 融合阳性癌症类型中都有疗效,并且具有极好的耐受性安全性。”

NRG1 是一种与 HER3 结合的配体,已被证明是具有临床活性的靶点,并且携带 NRG1 融合的肿瘤对 HER2 和 HER3 导向疗法敏感。Zenocutuzumab 是一种双特异性、人源化、全长的IgG1 抗体,具有更强的抗体依赖性细胞介导毒作用,可抑制 HER3 信号通路。该药物先前已在多种肿瘤类型中显示出单药抗肿瘤活性,特别是在 Ⅰ/Ⅱ 期试验 (NCT02912949) 中,在接受 HER2 治疗后疾病进展的转移性乳腺癌患者、尤其是既往经过多种治疗的患者。

eNRGy 共招募了 61 名 NRG1 基因融合的局部晚期、不可切除或转移性实体肿瘤的成年患者。患者以前接受过或无法接受标准治疗,并且 ECOG 体能状态为 2 或更低。数据截止日期为 2021 年 4 月 13 日,此时 47 名患者被纳入主要分析人群。

主要终点是研究者评估的 ORR。次要终点包括中央独立放射科医师审查的 ORR、反应持续时间和安全性。Zenocutuzumab 每 2 周以 750 mg 的剂量静脉给药,直至疾病进展。每 8 周进行一次肿瘤评估。主要分析人群是在截止时间进行至少 1 次基线后肿瘤评估的患者。

PDAC 队列中的中位年龄为 47.5 岁(22-72),在 NSCLC 和篮子/其他组中分别为 58 岁(32-84)和 63 岁(31-81)。篮子队列包括患有乳腺癌 (n = 3)、原发灶未知(n = 2) 和其他 (n = 5) 癌症的患者。在 PDAC、NSCLC 和篮子队列中,zenocutuzumab 治疗的中位持续时间分别为 5.7 个月(1-19)、4.6 个月(1-12)和 5.0 个月(2-10)。

患者先前接受治疗线数的中位数为 2 (0-6)。主要分析人群中几乎所有患者都患有转移性疾病(n = 46),8 名患者(17%)之前接受过阿法替尼(Gilotrif)治疗。在数据截止时,19 名患者仍在接受治疗,其中 7 名患有 PDAC,6 名患有 NSCLC,6 名患有其他癌症。停止治疗的最常见原因是疾病进展 (53%)。

在对 PDAC 队列的进一步分析中,确认的部分缓解率为 42%(90% CI,18%-69%),50% 的患者报告疾病稳定,9 名患者出现肿瘤缩小。这些患者接受了多种既往治疗,治疗线中位数为 2.5(1-4)。此外,100% 的 CA 19-9 测量患者(n = 11)在随访分析中较基线下降超过 50%。

除了 PDAC 患者外,Schram 还介绍了一名 48 岁男性患者的病例研究,该患者患有 -NGR1 阳性胆管癌,肝、肺和淋巴结转移。患者接受了 zenocutuzumab 作为二线化疗后的三线治疗。“患者的肿瘤迅速缩小,CA 19-9 正常化,治疗后持续 PR超过 5 个月,”施拉姆说。

具体而言,32%的患者观察到肿瘤缩小,84%的患者观察到CA 19-9 下降(120 U/mL 至 20 U/mL)。在数据截止时,患者已接受了 7 个周期的 Zenocutuzumab 并且治疗正在进行中。

在安全性方面,最常见的全级别不良反应 (AE) 包括虚弱/疲劳 (35%)、腹泻 (30%) 和贫血 (20%)。大多数 AE 为 1 级或 2 级,并且没有患者因为毒性而需要减少剂量。Schram 指出,没有严重的胃肠道毒性、皮肤毒性和临床心脏毒性。2021 年 1 月,FDA 授予 Zenocutuzumab 快速通道审批认证,用于治疗携带 NRG1 基因融合并在标准治疗后进展的转移性实体瘤患者。

“这是 NRG1 融合作为可用药的致癌驱动因素的首次前瞻性临床验证,” Schram说。“这也是首次证明有效靶向基因组变异配体的治疗,并且首次证明基于抗体的疗法可以靶向癌蛋白融合。Zenocutuzumab 是首个针对 NRG1 融合阳性癌症的基因组靶向疗法,提供了潜在的新治疗标准。”

NIFTY Ⅱ期试验 (NCT03524508) 的数据表明,脂质体伊立替康 (Onivyde) 联合 5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙(5-FU/LV) 可显着改善一线吉西他滨/顺铂治疗后疾病进展的转移性胆道癌的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) ——来自2021 年 ASCO 年会上公布的结果。

在中位随访 11.8 个月时,接受脂质体伊立替康加 5-FU/LV 治疗的患者(n = 88)的中位 PFS 为 7.1 个月(95% CI,3.6-8.8),而仅接受 5-FU/LV 治疗的患者 (n = 86)为1.4 个月(95% CI , 1.2-1.5),前者相对于后者的疾病进展风险降低 44%(HR,0.56;95% CI,0.39-0.81;P = .0019)。中位 OS 分别为 8.6 个月(95% CI,5.4-10.5)和 5.5 个月(95% CI,4.7-7.2)(HR,0.68;95% CI,0.48-0.98;P = 0.349)。

“脂质体伊立替康加 5-FU/LV 应被视为晚期胆道癌患者在吉西他滨 / 顺铂进展后的标准治疗方法之一,” Changhoon Yoo 医学博士在演讲中说。Yoo 补充说,在“针对盲法独立中央审查评估的 PFS、研究者审查评估的 PFS 和 OS 的预先计划的亚组分析中观察到了益处,所有这些都支持脂质体伊立替康联合 5-FU/LV,并且有没有显著的相互作用。”

Yoo 是韩国首尔蔚山大学医学院和牙山医学中心的肿瘤学助理教授。

脂质体伊立替康是一种拓扑异构酶抑制剂,含有 SN-38,这是伊立替康的一种活性代谢物,可与拓扑异构酶 1-DNA 复合物可逆结合并防止单链断裂的重新连接。基于 3 期 NAPOLI-1 试验 (NCT01494506) 数据,该药物被批准用于治疗吉西他滨难治性的转移性胰腺癌患者。

研究人员假设,由于肿瘤基质的生物学相似性,脂质体伊立替康会在胆道癌患者中引起类似的反应。随机Ⅱ期 NIFTY 试验招募了根据 RECIST v1.1 标准至少有 1 个可测量病变的转移性胆道癌患者。患者还必须在一线吉西他滨/顺铂后确认放射学进展,既往未接受二线化疗,器官功能正常,ECOG 体能状态为 0 至 1。

患者按在根治性手术前的肿瘤部位(肝内与肝外/胆囊),以及他们所在的治疗中心进行分层。总共 174 名患者随机接受第 1 天 70 mg/m2 脂质体伊立替康加第 1-2 天 5-FU (2400 mg/m2) 加 LV(第 1 天 400 mg/m2 每 2 周或 5-FU/每 2 周 LV 一次),直到根据研究者审查的疾病进展或出现无法耐受的毒性。

主要终点是盲独立审查委员会 (BICR) 的 PFS。次要终点包括研究者评估的 PFS、OS、总体反应率 (ORR)、EORTC QLQ-C30 评估的生活质量和安全性。从第 1 周期的第 1 天起每 6 周完成一次 CT 或 MRI 放射学肿瘤评估。

两个治疗组的组间平衡性良好。脂质体伊立替康加 5-FU/LV 组的中位年龄为 63 岁(38-84),而单独 5-FU/LV 组的中位年龄为 65 岁(37-80)。肝内癌在各组中最常见(分别为 39.8% 和 45.3%),其次是胆囊癌(35.2% 对 25.6%)和肝外癌(25.0% 对 29.1%)。一线吉西他滨的中位持续时间为 5.1 个月,大多数患者之前未接受过根治性手术,比例分别为 70.5% 和 66.3%。

来自 BICR 评估审查的其他 PFS 数据显示,脂质体伊立替康加 5-FU/LV 组的 6 个月 PFS 率为 55.7%(95% CI,44.7%-66.6%),而 5-FU/LV 组为26.2%(95% CI,16.6%-35.8%)。

研究人员评估的 PFS 数据显示出类似结论,支持添加脂质体伊立替康。联合组的中位 PFS 为 3.9 个月(95% CI,2.7-5.2),而 5-FU/LV 组为 1.6 个月(95% CI,1.3-2.2)(HR,0.48;95% CI,0.34) -0.69;P < .0001)。6 个月 PFS 率分别为 30.6%(95% CI,20.6%-40.5%)和 11.6%(4.9%-18.4%)。

研究者还报告了两种方案的 OS 率。脂质体伊立替康组的 6 个月 OS 率为 60.7%(95% CI,50.3%-71.2%),而 5-FU/LV 组为 45.9%(35.3%-56.5%)。1 年 OS 率分别为 35.4%(95% CI,24.9%-45.9%)和 22.4%(95% CI,13.1%-31.7%)。

根据 BICR 评估,伊立替康脂质体加 5-FU/LV 的 ORR 为 14.8%,而单独使用 5-FU/LV 的 ORR 为 5.8%(P = .0684)。脂质体伊立替康组有一半患者病情稳定,14.8% 有部分缓解,而 5-FU/LV 组分别为 29.1% 和 5.8%。5-FU/LV 组超过一半的患者出现疾病进展 (64.0%),而脂质体伊立替康组为 29.5%。两组均无完全缓解。研究者评估的审查报告了类似的结论。

“脂质体伊立替康加 5-FU/LV 的安全性与之前针对胰腺癌的 NAPOLI-1 试验中所见的一致,”Yoo 解释说。“中性粒细胞减少症和疲劳是脂质体伊立替康加 5-FU/LV 组最常见的任何级别和 3 级和 4 级不良事件,”他说。

具体而言,在脂质体伊立替康加 5-FU/LV 组中,33.0% 的患者报告了任何级别的中性粒细胞减少症,而在 5-FU/LV 组中为 3.5%。3 级或 4 级中性粒细胞减少症的发生率分别为 23.9% 和 1.2%。据报道,脂质体伊立替康组有 30.7% 的患者出现任何级别的疲劳,而 5-FU/LV 组为 19.8%;3 级或 4 级发病率分别为 12.5% 和 3.5%。

“我们使用 EORTC QLQ-C30 问卷在超过 8 个治疗周期评估了患者的生活质量,”Yoo 说。“两组的整体生活质量都得到了很好的保留,并且两组的全球健康相关的生活质量没有临床意义的差异。”

最后,脂质体伊立替康加 5-FU/LV 组中 34.9% 的患者继续接受研究后治疗,最常见的治疗是氟尿嘧啶加顺铂或奥沙利铂 (17.4%)。在 5-FU/LV 组中,31.8% 的患者继续接受治疗后治疗,其中最常见的是帕博利珠单抗(Keytruda;11.8%)。

Yoo 最后指出,尽管该研究仅在韩国进行,但该研究具有足够的置信度和说服力,并设计了细致的肿瘤疗效评估,因此该组合应被视为治疗二线胆道癌患者的一种选择。

根据 2 期国家癌症研究所 (NCI) 的队列研究结果,在 RAS/RAF/MAPK1/2-ERK 通路中存在可操作突变的儿童和年轻成人难治性癌症患者中,司美替尼未引起临床活性- 在 2021 年 ASCO 年会上展示的儿童肿瘤学组 (COG) 儿科 MATCH 试验 (NCT03155620)演讲。

尽管该药物耐受性良好,但司美替尼未观察到客观反应。3 名患者使用该药物达到稳定疾病,而 15 名患者疾病进展。1 名患者不可归类为 RECIST,1 名患者不可评估。此外,6 个月无进展生存 (PFS) 率为 15%(95% CI,4%-34%)。

“在这群患有多种难治性癌症的儿童中,司美替尼通常耐受性良好。不幸的是,没有观察到客观反应,” 该试验调查员,德克萨斯儿童医院/贝勒医学院的医学博士 Olive S. Eckstein 在会议期间的演讲中说。“当我们设计这些试验时,未来要讨论和考虑的重点是组织学和突变状态。我们在这里了解到,单独的 MAPK 通路突变状态不足以预测对司美替尼单药治疗的反应。”

Eckstein 解释说,尽管儿科癌症具有跨越多种疾病组织学的可靶向分子改变,类似于成人恶性肿瘤,但个体基因改变的低频率使得评估儿科肿瘤中的靶向药物具有挑战性。

已知几种恶性肿瘤具有高频率的 MAPK 通路突变,例如 RAS(毛细胞白血病、黑色素瘤和甲状腺乳头状癌)、BRAF(毛细胞白血病、黑色素瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增生症和甲状腺乳头状癌),以及MEK1/2(结直肠癌、神经胶质瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增生症和卵巢癌)。在这些通路突变中,RAS 是最常见的,占 22%,其次是 BRAF (7%)、MEK1/2 (<1%) 和 ERK(罕见)。

司美替尼是一种有效的、口服生物可利用的 MEK1/MEK2 选择性抑制剂,可减弱 RAS-RAF-MEK1/2-ERK 级联反应,减少细胞增殖,并促进促凋亡信号转导。TKI 先前已在儿科脑肿瘤联盟的 1 期低级别胶质瘤试验中显示出疗效;2 由于这些数据,研究人员选择不将该患者亚组纳入该筛查方案。

司美替尼也被 FDA 批准用于治疗 2 岁或更年轻的丛状神经纤维瘤患者。

在 2021 年 ASCO 年会上公布的数据是 NCI-COG 儿科 MATCH 试验 (APEC1621SC) 的一部分,该试验有助于对美国儿科和年轻成人患者的难治性癌症进行分子分析。年龄在 1 岁至 21 岁之间的难治性实体瘤、淋巴瘤和组织细胞增生症患者必须具有可测量的疾病和足够的体能状态。

在进入肿瘤测序筛选方案之前,患者对他们的肿瘤进行了活检。如果检测到 RAS/RAF/MAPK1/2-ERK 通路中的可操作突变——NF1、NRAS、KRAS、HRAS、ARAF、MAP2K1、GNA11、GNAQ 突变或 BRAF 突变或融合——患者被纳入儿科 MATCH 的司美替尼子协议(APEC1621E),试验的 E 组,旨在测试司美替尼在复发肿瘤儿童中的耐受性和有效性,其中包含分子 MAPK 通路改变。

此外,在该子协议中,患者需要满足标准的第 2 阶段协议标准,包括器官功能和洗脱期。FFPE 肿瘤样本被集中处理,靶向 Oncomine 在 3 个实验室进行协调和执行。

司美替尼单一疗法以 25 mg/m2 每天两次口服给药,最大剂量为 75 mg/m2,最多 2 年,以 28 天为周期。反应每隔一个周期评估 3 次,然后每 3 个周期评估一次。

Eckstein 指出,如果在至少 3 名具有相同组织学的患者中观察到客观反应,该试验将具有组织学特异性扩展队列的潜力。

研究的主要终点是 ORR;次要终点包括 PFS 和耐受性。

该试验招募了 21 名患者,其中 20 名有资格接受司美替尼治疗。一名患者被认为不合格,因为他们患有低级别胶质瘤。中位年龄为 14 岁(范围,5-21 岁),50% 的患者为男性。大多数患者 (n = 15) 是白种人,非洲裔美国人、亚洲人和美洲原住民各有 1 名患者。没有报告两名患者的种族。

在RAS基因中发现了11个热点突变:KRAS(n=8)、NRAS(n=3)和HRAS(n=1);7 名患者在 BRAF V600E 中有失活的 NF1 突变,2 名患者有激活的错义突变。

最常见的肿瘤组织学亚型是中枢神经系统星形细胞瘤(n = 7),其中有BRAF突变(n = 2)、NF1(n = 2)、KRAS(n = 1)、NF1加PTEN(n = 1) ), 和 KRAS 加 NF1 (n = 1);和横纹肌肉瘤,其中有 NRAS 突变(n = 2)、KRAS(n = 4)和 HRAS 突变(n = 1)。

其他肿瘤组织学为癌(n = 2)、神经母细胞瘤、丛状神经纤维瘤、卵黄囊瘤和其他肉瘤(各 n = 1)。癌含有KRAS和NF1各1个突变,1个NRAS突变的神经母细胞瘤,NF1加BRCA2丛状神经纤维瘤,1个KRAS卵黄囊瘤,以及1个NF1突变的其他肉瘤。

完成周期的中位数为 2(范围,1-13),数据截止日期为 2020 年 12 月 31 日。

在 3 名 SD 患者中,1 名患有高级别 NF1-PTEN 突变型胶质瘤并接受了 6 个周期的治疗直至疾病进展,第二名患有高级别 KRAS 突变型胶质瘤并接受了 12 个周期直至疾病进展,以及第三位患者患有 NF1-BRCA2 突变丛状神经纤维瘤,并接受了 13 个周期的治疗,直到出现 4 级肌酸激酶 (CPK) 升高。

可能与司美替尼治疗相关的不良反应包括淋巴细胞减少、葡萄膜炎和血栓栓塞事件(各 n = 1;均为 3 级)、CPK 升高(n = 1;4 级)以及通过导致死亡的肺栓塞引起的血栓栓塞事件( n = 1;5 级)。死亡的患者患有腺癌,并接受了 11 天的治疗。

未来的方向应侧重于识别胶质瘤反应者和非反应者的组织学、分子和临床特征,以及确定对 MEK 抑制剂作为单一药物的预测反应的生物学特征,并探索与司美替尼或其他 MEK 抑制剂联合使用的协同作用。Eckstein 总结道,靶向药物或细胞毒性药物。

根据在2021 年 ASCO 年会演讲公布的综合数据结果,高度选择性、具有中枢神经系统 (CNS) 活性的 TRK 抑制剂拉罗替尼(Vitrakvi) 在 TRK 融合癌患者中取得了令人鼓舞的缓解率,包括在基线时有 CNS 转移的患者。

综合数据集中接受药物治疗的患者 (n = 218) 的总体缓解率 (ORR) 为 75%(95% CI,68%-81%),而基线时 CNS 转移的患者(n = 19 ) 的 ORR 为 73% (95% CI, 45%-92%)。

在中位随访 20.3 个月后,总体患者群体的中位无进展生存期 (PFS) 为 35.4 个月(95% CI,23.4-55.7),而 24 个月的 PFS 率为 57%,而 36-月 PFS 率为 48%。此外,中位随访 22.3 个月后,未达到中位总生存期 (OS)(95% CI,不可评估 [NE]-NE),患者 24 个月的 OS 率为 81%,并且36 个月 OS 率为 77%。

“这个由 218 名 TRK 融合癌症患者组成的扩展队列显示出持久和稳定的客观反应,”德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心癌症医学部研究性癌症治疗学系副主任 David S. Hong 医学博士,在介绍数据时说。“这些结果支持常规 NTRK 基因融合检测,无论肿瘤类型如何。”

NTRK 基因融合是几种成人和儿童肿瘤类型的致癌驱动因素。它们可发生在 80% 以上的某些罕见癌症中,例如婴儿纤维肉瘤,以及不到 1% 的常见癌症类型,例如肺癌。由于对其自然病程经过的认识有限,以及对标准治疗的疗效不佳,NTRK 融合被认为是预后不良的因素,成为一个重要的有待解决的需求。

拉罗替尼是一种首创的TRK 抑制剂,于 2018 年 11 月被 FDA 批准用于患有 TRK 融合癌的成人和儿童患者。该药物之前在成人和儿童非CNS原发TRK 融合阳性实体瘤患者群体中的 ORR 为 79%(n = 159) 。

该分析报告了更新的疗效和安全性数据,并进行了更长的随访。扩展数据集包括在 3 项研究中接受过拉罗替尼治疗的 TRK 融合阳性肿瘤成人和儿童患者:一项包括 13 名晚期实体瘤患者的 Ⅰ 期试验 (NCT02122913);Ⅰ/Ⅱ 期 SCOUT 试验 (NCT02637687),招募了 79 名年龄在 21 岁或以下的晚期实体瘤儿科患者;Ⅱ期 NAVIGATE 篮子试验 (NCT02576431),招募了 126 名患有 TRK 融合的晚期实体瘤的成人和青少年患者。

综合来说,这些试验包括了 218 名非CNS原发 TRK 融合阳性癌症患者。Larotrectinib 在成人患者中以 100 mg 每天两次 (BID) 的剂量给药,在儿科患者中以 100 mg/m2 BID 的剂量给药,最大剂量为 100 mg BID。

主要终点是 ORR,关键次要终点包括 PFS、OS、反应持续时间 (DOR) 和安全性。

分析中报告的最常见的肿瘤类型包括软组织肉瘤 (26%)、婴儿纤维肉瘤 (20%)、甲状腺 (13%)、唾液腺 (11%) 和肺 (9%)。其他恶性肿瘤包括结肠 (4%)、黑色素瘤 (3%)、乳腺 (3%) 和胃肠道间质瘤 (2%)。

在分析的患者中,中位年龄为 38 岁(0.1-84),9% 的患者在入组时已知 CNS 转移。总共有 52% 的患者的 ECOG 体能状态为 0,36% 的体力状态为 1,11% 的患者为 2,1% 的患者为 3。患者接受了中位数为1种的既往治疗(1-10),27% 的人没有接受过治疗,28% 的人接受 1 种,19% 的人接受 2 种,26% 的人接受 3 种或更多。此外,44% 的患者 NTRK1 阳性,3% 的患者有 NTRK2阳性,53% 的患者有 NTRK3阳性。

其他数据表明,整合数据集中 22% 的患者达到完全缓解 (CR),53% 达到部分缓解 (PR),16% 疾病稳定,6% 疾病进展,3% 未确定。在基线时有 CNS 转移的患者队列中,73% 达到 PR,13% 病情稳定,13% 发展为疾病进展。

“无论肿瘤类型如何,Larotrectinib 都是有效的,83% 的患者出现肿瘤缩小,”Hong 补充道。

治疗持续时间为 0.03 至 60.4 个月,中位反应时间为 1.84 个月(0.89-9.07)。在数据截止时,所有患者中有一半 (n = 108) 仍在接受治疗,而 22% (n = 48) 在进展后继续接受治疗。

中位随访 22.3 个月后,中位 DOR 为 49.3 个月(95% CI,27.3-NE),而 24 个月 DOR 率为 64%,36 个月 DOR 率为 54%。

在安全性分析中没有观察到新的安全性警戒信号,其中包括 53 名接受治疗超过 24 个月的患者。治疗相关不良反应 (TRAE) 的严重程度主要为 1 或 2 级,2% 的患者因 TRAE 停止治疗。总共有 18% 的患者出现了 3 级或 4 级 TRAE。

最常见的 4 级 TRAE 包括 1 名患者报告的中性粒细胞计数减少 (1%)、ALT 增加 (1%) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 增加。此外,常见的 3 级 TRAE 包括中性粒细胞计数减少 (6%)、丙氨酸转氨酶 (ALT) 增加 (2%)、AST 增加 (1%) 和体重增加 (1%)。

4 级治疗后出现的 AE (TEAE) 包括中性粒细胞计数减少 (2%)、ALT 增加 (1%) 以及 AST 和便秘,两者均在一名患者中报告。此外,3 级 TEAE 包括中性粒细胞计数减少 (10%)、贫血 (8%) 和体重增加 (5%),而 1/2 级 TEAE 包括咳嗽 (33%)、呕吐 (31%) 和便秘。31%)。

         

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