世易医学汇丨2021 ASCO 年会系列 第一日报道

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部分经治的晚期结直肠癌患者对乐伐替尼联合帕博利珠单抗治疗显示出疾病缓解

根据在 2021 年 ASCO 线上年会公布的 LEAP-005 研究的结果,部分既往接受过治疗的晚期结直肠癌患者对乐伐替尼 (Lenvima) 联合帕博利珠单抗(Keytruda) 的治疗显示出疾病缓解。

“对于既往接受过治疗的晚期非 MSI-H或pMMR结直肠癌患者,乐伐替尼联合帕博利珠单抗显示出有希望的抗肿瘤活性和可控的安全性,”主要研究者、法国图卢兹癌症大学研究所癌症专家 Carlos A. Gomez-Roca 医学博士在演讲中说。

这项非随机、开放标签的 Ⅱ期研究包括 32 名患有晚期结直肠癌的成年患者(中位年龄为 56 岁;19% 为女性;91% 既往接受过两种治疗)。符合入组条件的患者需在各线治疗中分别使用过奥沙利铂和伊立替康。

“帕博利珠单抗每 3 周以 200 mg的剂量给药,乐伐替尼每天口服一次,剂量为 20 mg,” Gomez-Roca博士解释说,治疗持续时间为达到 35 个周期或直到疾病进展、不可接受的毒性或撤回知情同意。在观察到临床获益的患者中,乐伐替尼的治疗时间可以持续超过 2 年。

本研究的主要终点包括安全性、耐受性和总体缓解率。次要终点包括缓解持续时间、疾病控制率、总生存期和无进展生存期。对治疗的反应每 9 周评估一次,直到 54 周,随后每 12 周进行一次随访,直到 102 周。之后每 24 周进行一次随访。

中位治疗截止时间为 10.6 个月。患者的总体缓解率为 22%(95% CI,9-40),均为部分缓解。

“值得注意的是,所有疾病缓解患者的 CPS 评分≥1,即均为PD-L1 阳性肿瘤,”Gomez-Roca博士说,“在所有患者中,25% 的患者病情稳定,38%出现疾病进展。中位缓解持续时间尚未达到。”

6 个月无进展生存率为 31%(中位数,2.3 个月;95% CI,2-5.2),6 个月总生存率为 62%(中位数,7.5 个月;95% CI,3.9-未达到)。

所有患者都出现了至少一种治疗相关的不良事件,最常见的是高血压 (44%) 和食欲下降 (31%)。47% 的患者发生了 3 级和 4 级治疗相关不良事件。

Gomez-Roca 博士解释说:“由于肠穿孔发生了 1 起致命的治疗相关不良事件,3 名患者因肝酶升高、缺血性中风以及脂肪和肠穿孔等治疗相关不良事件而停止治疗。14 名患者出现了免疫相关的不良事件,包括甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症。没有观察到输液反应。”

Gomez-Roca博士说,根据这些数据,结直肠癌队列的招募已扩大到 100 名患者。

 

Mobocertinib 是一种口服 EGFR TKI原创新药,根据2021 年 ASCO 年会上报道的进行中的 Ⅰ/Ⅱ期研究 (NCT02716116) 的最新结果,Mobocertinib 在铂类治疗后进展的 EGFR 外显子 20 插入突变晚期转移性非小细胞肺癌 (mNSCLC)中显示出快速、明显和持久的疗效和可控的安全性。

在既往接受过铂类化疗的患者队列 (n = 114) 中,独立审查委员会 (IRC) 评估确认的总体缓解率 (ORR) 为 28% (95% CI,20%-37%),均为部分缓解 (PR)。研究者评估确认的 ORR 为 35%(95% CI,26%-45%);完全缓解率(CR)小于 1%,PR 率为 34%。

IRC 的中位缓解持续时间 (DOR) 为 17.5 个月(95% CI,7.4-20.3),研究者评估为 11.2 个月(95% CI,5.6-未达到 [NE])。IRC 和研究者评估确认的疾病控制率 (DCR) 为 78% (95% CI, 69%-85%)。

中位OS为 24.0 个月(95% CI,14.6-28.8),中位PFS为 7.3 个月(95% CI,5.5-9.2)。

“基于这些数据,我们相信Mobocertinib是 EGFR 20 插入突变患者的潜在治疗选择,”主要研究者、埃默里大学医学院血液学和肿瘤内科学系肿瘤内科学部主任,血液学和肿瘤内科教授、Roberto C. Goizueta 癌症研究特聘主席、癌症研究助理院长、Suresh S. Ramalingam, MD, FASCO在会议演讲中说。

“Mobocertinib 是一种口服酪氨酸激酶抑制剂,专门开发用于治疗 EGFR 外显子 20 插入突变的患者,”Winship 癌症研究所肺癌项目副主任兼主任的 Ramalingam博士补充道。“在EGFR突变中,外显子 20 插入突变约占10%。”

本研究共分为三个部分,其中第一部分使用3+3 剂量递增作为Ⅰ期试验设计来评估mobocertinib在晚期 NSCLC 患者中的反应。第二部分利用剂量扩展方案在Ⅱ期试验评估每日 160 mg的 mobocertinib的疗效和耐受性。

研究的第三部分预计总共评估 7 个队列和 1 个扩展队列(EXCLAIM)。

在铂类经治的患者队列中,中位随访时间为 14.2 个月(0.7-35.8),在 EXCLAIM 队列中为 13.0 个月(0.7-18.8)。

队列 1 评估了先前接受过铂类治疗并且进展的 EGFR 外显子 20 插入阳性 mNSCLC 且无活动性或可测量的CNS转移的患者。

患者的中位年龄为 60 岁(27-84);66% 的患者为女性,大多数患者为亚洲人 (60%)。几乎所有患者都有腺癌组织学 (98%) 和 ECOG 体能状态为 1 (75%)。

值得注意的是,大多数患者为非吸烟者(71%)。

既往抗癌方案的中位数为 2;100% 的患者既往接受过铂类化疗,43% 接受过免疫治疗,25% 接受过既往 EGFR TKI。

最终,35% 的患者在基线评估时已有脑转移。

此外,研究的线上poster中还展示了第二个扩展患者队列(EXCLAIM;n = 96)的发现。EXCLAIM 队列中包括之前曾接受过治疗的 EGFR 外显子 20 插入阳性 mNSCLC患者。在该队列中,86 名患者之前接受过铂类治疗。

该队列与铂类经治患者队列的基线患者特征相似。患者的中位年龄为 59 岁(27-80),65% 的患者为女性,大多数患者为亚裔 (69%)。绝大多数患者具有腺癌组织学 (99%) 和 ECOG PS 为 1 (71%)。大多数患者从不吸烟(73%)。

EXCLAIM 队列的中位既往治疗线数为 1;90% 的患者既往接受过铂类化疗,34% 接受过免疫治疗,31% 接受过既往 EGFR-TKI。

最终,34% 的患者有基线脑转移。

在该队列中,IRC 确认的 ORR 为 25%(95% CI,17%-35%),均为 PR。研究者评估确认的 ORR 为 32%;1% 的患者获得了 CR,31% 的患者获得了 PR。

IRC 的中位 DOR 为 NE(95% CI,5.6-NE),研究者评估为 11.2 个月(95% CI,7.0-NE)。确认的 DCR 分别为 76%(95% CI,66%-84%)和 75%(95% CI,65%-83%)。

在 EXCLAIM 队列中,60% (n = 58) 的患者在研究者评估中确认了疾病进展。在 38% (n = 22) 的患者中,脑部是第一个出现疾病进展的部位。在这些患者中,23% (n = 5) 在初始治疗进展后继续使用 mobocertinib 至少 3 个月。初始治疗进展后的中位治疗持续时间为 1.6 个月(95% CI,-0.2-6.7)。

此外,在其余 62% (n = 36) 出现除脑部外初始部位疾病进展的患者 (n = 2) 中,6% (n = 2) 在初始治疗进展后继续使用 mobocertinib 至少 3 个月。初始治疗进展后的中位治疗持续时间为0.1 个月(95% CI,-1.0-10.0)。

在 EXCLAIM 队列中,33 名患者在基线时有脑转移。在这些患者中,76% (n = 25) 通过研究者评估确认疾病进展,其中 68% 患者的首个疾病进展部位是脑部。

其他结果表明,在数据截止时,铂类经治患者队列中 23% 的患者 (n = 26) 和 EXCLAIM 队列中 26% 的患者 (n = 25) 仍在使用 mobocertinib。中位治疗时间分别为 7.4 个月(0.0-34.0)和 6.8 个月(0.0-18.8)。

“这项研究中近 85% 的患者使用mobocertinib后有一定程度的肿瘤缩小......并且在本次报告的数据截止时,近 50% 的客观缓解患者仍然有持续缓解,”Ramalingam 说。

值得注意的是,在铂类经治的患者队列中,无论先前是否使用 EGFR TKI 治疗、免疫治疗或 EGFR 外显子 20 插入突变类型如何,在所有评估的亚组中都观察到有疾病缓解的患者。

此外,使用 mobocertinib 观察到的安全性结果与已知的 EGFR TKI 一致。

关于铂类经治患者队列的安全性,所有患者 (100%) 都出现了不同级别的不良反应 (AE),99% 的患者报告了不同级别的治疗相关 AE (TRAE)。其中,69% 的患者中观察到3 级或以上的 AE,在 47% 的患者中观察到 3 级或以上的 TRAE。

49% 的患者出现严重 AE;其中 46% 为 3 级或以上。四分之一的患者出现了需要调整剂量的 AE,17% 的患者出现了导致治疗中断的 AE。

在该队列中,最常见的导致治疗中断的 AE 包括腹泻 (4%)、恶心 (4%)、呕吐 (2%)、食欲下降 (2%) 和口腔炎 (2%)。其他常见的任何级别 AE 包括皮疹、甲沟炎、皮肤干燥、肌酐升高和瘙痒。

在 EXCLAIM 队列中,100% 的患者发生了任何级别的 AE,其中 66% 为 3 级或以上。几乎所有患者 (99%) 都报告了任何级别的 TRAE,其中 42% 为 3 级或以上。在 47% 的患者中观察到严重 AE,其中 44% 为 3 级或更高。此外,22% 的患者出现需要减少剂量的 AE,10% 的患者出现需要停止治疗的 AE。

恶心和腹泻是 EXCLAIM 队列中最常见的需要停止治疗的 AE。其他 AE 包括皮疹、甲沟炎、食欲下降、皮肤干燥、肌酐升高、口腔炎、呕吐、痤疮样皮炎、瘙痒和淀粉酶升高。

值得注意的是,在 EXCLAIM 队列中,一名接受铂类药物治疗的患者发生了与治疗相关的心力衰竭死亡。

在 EXCLAIM 队列中,患者报告的结果数据表明,欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC) QLQ-LC13 的呼吸困难、咳嗽和胸痛评分平均较基线有所改善。使用 mobocertinib的患者尽管胃肠道症状评分恶化,但平均 EORTC QLQ-C30 全球健康状况/生活质量评分对比治疗前保持基本不变。

根据2021年ASCO年会期间提交的一项Ⅰ期临床试验(NCT03260491)的数据,Patritumab deruxtecan(U3-1402)显示出对 EGFR TKI 耐药的EGFR突变非小细胞肺癌 (NSCLC)患者中产生具有临床意义的持久疗效。

Patritumab deruxtecan 是一种靶向HER3的抗体药物偶联物 (ADC) ,以 5.6 mg/kg 的剂量用于57 名之前接受过 TKI 和铂类化疗 (PBC)的患者中,取得了 39% (95% CI, 26%-52%) 的确认客观缓解率 (ORR), 疾病控制率(DCR)为72%(59%-83%),中位无进展生存期(PFS)为8.2个月(95%CI,4.4-8.3)。

值得注意的是,在之前接受过奥希替尼 (Tagrisso) 和 PBC治疗 的 44 名患者中,ADC 的益处被证明是相似的,经确认的 ORR 为 39%(95% CI,24%-55%),DCR 为 68 %(95% CI,52%-81%),中位 PFS 为 8.2 个月(95% CI,4.0-未到达 [NE])。

“Patritumab deruxtecan解决了 EGFR TKI 耐药的EGFR突变 NSCLC 中未满足的需求。这种药物的疗效具有临床意义和持久性。”主要研究作者、丹娜—法伯癌症研究所医学教授 Pasi A. Jänne博士在数据介绍中说。在观察到已知EGFR-TKI耐药机制的患者中,治疗通常十分困难,而Patritumab deruxtecan的疗效无论在有或没有已知耐药机制的患者中均有所体现。此外,在不同的基线HER3表达水平中也都观察到了药物的抗肿瘤活性。”

EGFR TKI 代表了EGFR突变的NSCLC 患者的治疗标准,但这些药物的疗效受到获得性耐药机制的限制。根据 Jänne 的说法,耐药机制是多种多样的,包括目标靶点突变的机制以及旁路改变。

“重要的是,在许多患者中,尤其是那些接受一线奥希替尼治疗的患者,没有发现可识别的耐药机制。”Jänne 指出。

此外,EGFR TKI 进展后使用 PBC 的疗效有限,ORR 在 25% 至 44% 之间,中位 PFS 在 2.7 个月至 6.4 个月之间。在 EGFR TKIs 和 PBC 进展后使用挽救疗法也已证明产生的益处有限,中位 PFS在 2.8 个月至 3.2 个月之间。

Patritumab deruxtecan 是一种 ADC药物,由 3 个部分组成:完全人源抗 HER3 IgG1 单克隆抗体 patritumab,它通过基于四肽的可切割接头共价连接到拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷,后者是一种依沙替康衍生物。该药物目前正在非小细胞肺癌、转移性乳腺癌和结直肠癌中进行研究。

Ⅰ期剂量爬坡和扩展的U31402-A-U102 试验纳入了局部晚期或转移性 NSCLC 患者,这些患者的肿瘤含有EGFR突变,并且在先前的 EGFR TKI 治疗中出现了进展。

在试验的剂量爬坡阶段,EGFR TKI 耐药、EGFR突变的 NSCLC患者接受以下剂量的 patritumab deruxtecan:6.4 mg/kg (n = 5)、5.6 mg/kg (n = 12)、4.8 mg/kg (n = 15) 和 3.2 mg/kg (n = 4)。“5.6-mg/kg被确定为用于扩展的剂量,”Jänne 指出。

在试验的剂量扩展阶段的队列 1 中,共有 45 名患者接受了治疗;这些患者患有EGFR突变的非小细胞肺癌腺癌,并且之前曾接受过 EGFR TKI 治疗和铂类化疗。

根据 Jänne 的说法,疗效评估总共包括 57 名患者:45 名来自试验的剂量扩展阶段,12 名来自试验的剂量递增部分。评估是在合并的所有EGFR突变患者中进行的,中位随访时间为 10.2 个月(5.2-19.9)。安全性评估包括剂量递增和扩展队列 1 中的所有 81 名患者。

 5.6-mg/kg 剂量的患者的中位年龄为 65 岁(40-80),63% 为女性,60%患者的 ECOG 体能状态为 1。这些患者在基线评估时的中位肿瘤直径为54毫米(13-195) , 47% 有中枢神经系统 (CNS) 转移病史。既往接受治疗线数的中位数为4(1-9),100% 接受过EGFR TKI 治疗(100%),91% 曾接受过PBC治疗,40% 接受过免疫治疗。值得注意的是,86% 的患者曾接受过奥希替尼治疗。

其他数据显示,在接受过 TKI 和 PBC 治疗(n = 57)并对 patritumab deruxtecan 产生缓解的患者中,2% 完全缓解,37% 部分缓解,33% 疾病稳定,16% 出现疾病进展,12% 的患者无法评估。在该亚组中,ADC 的中位缓解时间 (TTR) 为 2.6 个月(1.2-5.4),中位缓解持续时间 (DOR) 为 6.9 个月(95% CI,3.1-NE)。

Jänne 指出,既往接受奥希替尼和 PBC 治疗的患者亚组显示出与总体疗效人群相似的疗效。

在观察先前 EGFR TKI 治疗过程中产生的耐药机制时,研究人员发现了多种机制,其中包括T790M和C797S等继发突变;ERBB2和MET等扩增;Jänne 说,还有像BRAF这样的重排。

“我们没有发现有哪一类特定人群都有或没有缓解,”Jänne 说。“在具有可识别耐药机制的患者和没有可识别耐药机制但在先前的 EGFR TKI 治疗中出现进展的患者中,我们都观察到了缓解的病例。”

研究人员还分析了有和没有 CNS 转移病史的患者对 ADC 药物的反应。在有脑转移病史的 25 名患者中,使用 patritumab deruxtecan 治疗确认的 ORR 为 32%(95% CI,15%-54%),中位 PFS 为 8.2 个月(95% CI,4.0-NE)。在 27 名没有脑转移病史的患者中药物疗效相似,确认的 ORR 为 41%(95% CI,22%-61%),中位 PFS 为 8.3 个月(95% CI, 3.0-NE)。

“尽管相当多的患者对治疗有早期反应,但有些患者甚至在治疗 3 个月后就达到了首次缓解,”Jänne 指出。在数据截止时,32% 的患者(n = 18/57)仍在接受药物治疗。

作为Ⅰ期研究的一部分,还评估了疗效相关的生物标志物,并在可行的情况下,在治疗前的活检中检测了所有患者的 HER3 表达。在 57 名患者中的 43 名中可以评估 HER3 表达,并且所有患者均表达HER3。

“我们还研究了从接受EGFR TKI开始治疗的时间与 HER3 表达之间是否存在相关性……并且没有明确的相关性,”Jänne 说。“患者的 HER3 表达水平很高,无论活检是在同一天获得,还是在上次 EGFR TKI 治疗后 100 天以后获得。”

此外,在细胞膜表达HER3 的不同范围内H-scores的患者中均观察到对 ADC 的反应,这表明 HER3 表达水平高和低的患者都可以实现缓解。

在治疗开始前和治疗过程中检查患者的细胞游离 DNA (cfDNA);57 名患者中的 40 名中可评估。研究人员检查了在基线可检测到cfDNA的患者,在治疗第3周或第6周时是否有cfDNA清除。

“我们发现,在 3 周和 6 周时获得cfDNA清除的患者比那些持续检测到 cfDNA 的患者更有可能产生缓解。” 这两组的缓解率分别为 68% 和 19%。同样,与治疗后残留 cfDNA 的患者相比,在第 3 周或第 6 周清除 cfDNA 的患者也获得了延长的 PFS。

关于安全性,所有接受 5.6-mg/kg 剂量的患者都出现了 patritumab deruxtecan 治疗后的任何级别不良反应 (TEAE);11% 的 TEAE 与治疗中断有关,21% 的TEAE导致剂量减少,37% 的TEAE导致治疗暂停。7% 的患者 (n = 4) 出现了导致死亡的 TEAE:包括疾病进展 (n = 2)、呼吸衰竭 (n = 2) 和休克 (n = 1)。74% 的患者出现了 3 级或以上的 TEAE。

此外,96% 的患者报告了与治疗相关的 AE (TRAEs),其中 54% 为 3 级或以上。治疗相关间质性肺病(ILD)的发生率为5%,没有 4 级或 5 级,发病的中位时间为53天(13-130)。值得注意的是,没有TRAEs与死亡相关。

5% 或更多患者出现 3 级或以上TEAE,包括血小板计数减少、中性粒细胞计数减少、疲劳、贫血、呼吸困难、发热性中性粒细胞减少、缺氧、白细胞计数减少、低钾血症和淋巴细胞计数减少。

Jänne 总结说,更多的研究正在进行中,在HERTHENA-Lung01的Ⅱ期试验(NCT04619004) 中,研究者正在对patritumab deruxtecan在TKIs和PBC进展的转移性或局部晚期EGFR突变的NSCLC患者的疗效进行验证。在另一项Ⅰ期研究 (NCT04676477) 中,该药物与奥希替尼联合治疗在接受奥希替尼和 PBC 治疗后出现进展的局部晚期或转移性EGFR突变的 NSCLC患者。

根据2021年ASCO年会期间发布的II期KEYNOTE-799临床试验(NCT0363178)的最新结果,帕博利珠单抗(Keytruda)联合同步放化疗(cCRT)对不可切除的局部晚期 III 期非小细胞肺癌(NSCLC)患者产生抗肿瘤活性,无论 PD-L1 表达或肿瘤组织学表现如何。

“以往不可切除的局部晚期III期NCSLC患者的治疗标准包括同步放化疗,以及后续使用durvalumab作为巩固治疗,”新泽西州罗格斯癌症研究所临床研究副主任Salma K. Jabbour博士在公布数据时说道。“然而,大约20%至30%开始放化疗的患者出现疾病进展或毒性反应,无法接受durvalumab作为巩固治疗,这代表了未满足的临床需求。帕博利珠单抗联合同步放化疗代表了一种有希望的治疗方法。”

Jabbour介绍了非随机、开放标签的II期KEYNOTE-799研究的结果,并在之后又进行了3个月的随访。共有216名18岁或以上的患者参加了这项研究。所有患者均为不可切除、既往未经治疗的经病理证实IIIA-C期NSCLC,可测量的疾病符合RECIST 1.1标准,ECOG为0或1,肺功能良好,7天内未接受全身免疫抑制治疗。

患者分为2组:A组包括鳞癌和非鳞癌NSCLC患者(n=112);B组仅包括鳞癌患者(n=102)。Jabbour报告数据的中位随访时间为A组18.5个月(13.6-23.8)和B组13.7个月(2.9-23.5),截止日期为2020年10月28日。

研究中的所有患者都接受了多达17个周期的 pembrolizumab治疗,按照每3周200 mg的剂量给药。此外,A组中的患者还先接受了1个周期的卡铂和紫杉醇治疗,然后在第 2和第3周期增加了标准的胸部放射治疗,以及随后的帕博利珠单抗单药治疗。B组中的患者接受相同剂量的帕博利珠单抗,联合顺铂和培美曲塞,并在第2和第3 周期接受胸部放疗,然后在第4至第17周期继续接受帕博利珠单抗单药治疗。

主要终点是盲法独立中央审查 (BICR) 根据 RECIST v1.1 标准评估的总体缓解率 (ORR) 和3级或以上肺炎的发生率。次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。

两组的ORR均为70%:A组为70.5%(95%CI为61.2%-78.8%);B组,70.6%(95%CI,60.7%-79.2%)。A组有3.6%的患者报告完全缓解,B组有4.9%的患者报告完全缓解。两组均未达到中位缓解持续时间(DOR)、PFS或OS。超过四分之三的患者的DOR至少为1年(a组,79.7%;B组,75.6%)。A组12个月PFS发生率为67.1%,B组为71.6%。A组12个月的OS发生率为81.3%,B组为87%。

无论 PD-L1 表达水平和组织学如何,均观察到有缓解的病例。在A组中,PD-L1表达阴性者(TPS<1%)的ORR为66.7%,阳性表达者(TPS≥1%)的ORR为75.8%。在B组中,PD-L1表达阴性和阳性的ORR分别为71.4%和72.5%。在A组中,非鳞癌患者的ORR为69.2%,鳞癌患者的ORR为71.2%。B组所有患者均为非鳞癌。

“治疗毒性是可控的,”Jabbour说,“我们注意到A组有9例(8.0%)和B组有7例(6.9%)发生3级或以上肺炎,她认为这与抗PD-1或PD-L1治疗联合放化疗在III期NSCLC中的研究一致。A组72例(64.3%)和B组51例(50.0%)发生3-5级治疗相关的不良反应。A组16.1%和B组9.8%的患者出现3-5级免疫介导的不良反应和输液反应。”

II期KEYNOTE-799研究的结果,将有助于指导III期KEYLYNK-012 (NCT04380636)临床试验,KEYLYNK研究将着眼于提前将 pembrolizumab 联合同步放化疗,同时联合或不联合奥拉帕尼 (Lynparza) 用于III 期NSCLC 患者,并将其与同步放化疗后序贯免疫治疗的标准治疗进行比较。

根据2021年ASCO年会期间公布的Ⅲ期JAVELIN Bladder 100临床试验(NCT02603432)的事后分析结果,在多个此前未报道的一线铂类化疗后进展的晚期尿路上皮癌(UC)患者亚组人群,使用Avelumab(Bavencio)作为一线维持治疗联合最佳支持治疗(BSC)与单纯 BSC 相比有显著的生存获益。

无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的获益在以下亚组的患者都得到了确认:上尿路和下尿路肿瘤、转移性疾病、不可切除的局部晚期或仅淋巴结阳性疾病、一线吉西他滨/卡铂治疗的 PD-L1 阳性患者、癌症基因组图谱 (TCGA) 定义的肿瘤基因组亚型。但上述获益未能在管腔亚型的患者中发现(HR,1.01;95% CI,0.403-2.509)。

此外,通过 TCGA 亚型对关键免疫生物标志物的分析,并不能预测 avelumab 在一线维持治疗中的获益程度。

“总的来说,这种分子 TCGA 分析似乎无法确定与avelumab维持治疗相关的‘赢家和输家’。这很重要,因为这意味着我们未来需要转向不同类型的生物标志物,”主要研究作者、泌尿生殖肿瘤学教授、Barts 癌症中心主任 Thomas Powles博士在演讲中说。“我们今天在该领域增加了一些成果。我相信生物标志物阳性和接受卡铂治疗亚组的患者是相关的,我还认为分子分析建立在我们已知的基础上,并为我们指明了未来生物标志物发展的不同方向。”

在Ⅲ期 JAVELIN Bladder 100 研究中,发现在一线铂类化疗后未出现疾病进展的晚期尿路上皮癌患者中,与单纯BSC治疗 相比,avelumab联合 BSC 的一线维持治疗可显着提高生存率。总体而言,添加 avelumab 的中位 OS 为 21.4 个月,单纯 BSC 的中位 OS 为 14.3 个月,前者死亡风险降低 31%(HR,0.69;95% CI;0.56-0.86;单侧P =0.0005)。

基于这些发现,FDA 于 2020 年 6 月批准了 avelumab联合BSC 的一线维持治疗用于该患者人群。

另一项对 JAVELIN Bladder 100 的分析表明,在所有分析的亚组中,都观察到了这种方法实现的生存获益,包括那些接受顺铂/吉西他滨或卡铂/吉西他滨作为一线化疗的患者。

在这项试验中,一线化疗未出现进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者,按 1:1 随机分配接受一线维持治疗:使用 avelumab 联合 BSC (n = 350) 或单纯 BSC (n = 350) 直到疾病进展、不可接受的毒性或停药。数据截止日期为 2019 年 10 月 21 日。

该试验的主要终点是全体患者和 PD-L1 阳性患者的 OS。事后分析在探索性亚组中进行,其定义为:原发肿瘤部位(上尿路与下尿路)、晚期疾病类型(化疗前转移性或不可切除的局部晚期疾病,或化疗后仅淋巴结疾病) )和 TCGA 亚型(基底鳞状、管腔、管腔浸润或管腔乳头状)。

原发肿瘤部位和晚期疾病类型细分如下:上尿路(avelumab/BSC,n = 106;BSC,n = 81),下尿路(avelumab/BSC,n = 244;BSC, n = 269)、转移性疾病(avelumab/BSC,n = 216;BSC,n = 215)、化疗前不可切除的局部晚期肿瘤(双臂 n = 133)和化疗后仅有淋巴结病灶(avelumab/ BSC,n = 48;BSC,n = 39)。

此外,将一线吉西他滨/卡铂治疗的 PD-L1 阳性患者作为特定的目标人群进行分析。这些患者中有 74 名接受了 avelumab 联合 BSC治疗,而 54 名仅接受了单纯 BSC治疗。

基线特征在纳入分析的各个亚组之间平衡性良好。

无论原发肿瘤部位或晚期疾病类型如何,均观察到 PFS 和 OS 益处。然而,在下尿路原发肿瘤(HR,0.62;95% CI,0.477-0.802)、不可切除的局部晚期疾病(HR,0.40;95% CI,0.265-0.617)、或化疗后仅有淋巴结的疾病(HR,0.55;95% CI,0.259-1.152),但研究人员同时指出,每组的患者和缓解事件的数量较少。

在探索性亚组中,avelumab/BSC 与单纯BSC治疗的 PFS 结果差异跟上述结果相似:下尿路(HR,0.54;95% CI,0.434-0.673)、不可切除的局部晚期疾病(HR,0.44;95% CI,0.315-0.606 ) 和仅淋巴结疾病(HR,0.37;95% CI,0.205-0.669)。与 OS 数据类似,管腔亚型与其他 TCGA 亚型相比获益最少(HR,0.73;95% CI,0.355-1.500)。

在基底鳞状亚组中,avelumab/BSC(n = 46)和单纯BSC治疗的中位 OS 为 24.0 个月(95% CI,16.0-不可评估 [NE])和 17.9 个月(95% CI,12.7-NE)( n = 44),分别为(HR,0.62;95% CI,0.326-1.187)。在管腔亚组中,中位 OS 分别为 23.8 个月(95% CI,12.5-NE;n = 30)和 NE(95% CI,14.3-NE;n = 26)(HR,1.01;95% CI, 0.403-2.509)。

在管腔浸润组中,avelumab/BSC 的中位 OS 为 19.9 个月(95% CI,18.2–NE)(n = 143),而单纯 BSC治疗 的中位 OS 为 14.3 个月(95% CI,12.8-18.6)(n = 143) ;HR,0.68;95% CI,0.481-0.968)。最后,在管腔乳头状亚组中,中位 OS 为 22.5 个月(95% CI, 18.2-26.0), 使用 avelumab/BSC (n = 61) 与 13.4 个月 (95% CI, 10.1-NE) 单纯 BSC治疗 (n = 63; HR, 0.63; 95% CI, 0.370-1.079) )。

进一步的数据显示,在接受一线吉西他滨/卡铂治疗的 PD-L1 阳性疾病患者中,avelumab 组的PFS(HR,0.61;95% CI,0.390-0.958)和 OS(HR,0.67;95% CI,0.393-1.137)更长。这些数据与总体研究人群一致。

具体而言,avelumab 联合 BSC 治疗的中位 OS 为 24.0 个月(95% CI,18.6–NE),而单纯 BSC治疗的中位 OS 为 16.1 个月(95% 9.4–NE);中位 PFS 分别为 3.7 个月(95% CI,2.0-12.0)和 2.4 个月(95% CI,1.9-3.7)。

Powles教授说:“在我看来,这些数据确实进一步支持了先通过化疗来控制疾病,然后用avelumab 维持治疗来持续这种控制,而不是直接给予一线免疫治疗的方法,我认为这确实增加了该领域的知识。”

作者还指出,与其他 TCGA 亚型相比,基底鳞状亚型中的肿瘤细胞和 CD8 阳性细胞的 PD-L1 表达在整个肿瘤区域中更高。

           

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