世易医学汇丨2021 ASCO 年会系列报道

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根据 Ⅲ期 JUPITER-02 试验的数据,在复发性或转移性鼻咽癌患者的一线治疗中,将免疫治疗药物 特瑞普利单抗添加到吉西他滨联合顺铂中,与单独化疗相比,显示出更好的无进展生存期。

根据Ⅲ期JUPITER-02 的数据,在复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗中,将免疫治疗药物特瑞普利单抗添加到吉西他滨联合顺铂 (GP) 中,与单独化疗相比,显示出更好的无进展生存期 (PFS) (NCT03581786)。

根据 2021 年 ASCO 年会之前的新闻发布会上提供的数据,对于经盲法独立审查委员会 (BIRC) 按照 RECIST v1.1 标准评估的中位 PFS,相较于单独使用化疗的 8.0 个月(95% CI,7.0-9.5),特瑞普利单抗方案使其显著延长为 11.7 个月(95% CI,11.0–未达到 [NE];分层 HR,0.52;95% CI,0.36-0.74;P = .0003)。此外,两组的中位总生存期 (OS) 均为 NE(分层 HR,0.603;95% CI,0.364-0.997;P = .0462)。

“从第一项国际试验中,我们可以看到,在 GP 中加入特瑞普利单抗作为鼻咽癌的一线治疗显示出比单独使用 GP 更好的 PFS 和 OS。这种组合是安全的,没有发现新的安全性问题,”中国中山大学癌症中心中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授在关于数据的线上演讲中说。“这些结果支持使用 特瑞普利单抗组合作为复发或转移疾病患者一线治疗的新标准。”

徐教授解释说,鼻咽癌在中国南方和东南亚流行,他解释说,这种癌症的发病率在全球每 10 万人中有 1.2 人,而在中国是每 10 万人中有 3.0 人。此外,复发或转移性疾病患者可用的治疗选择有限,目前全球针对这一人群的标准一线治疗是GP。

抗 PD-1 单克隆抗体 toripalimab 旨在阻断 PD-1 与其配体 PD-L1 和 PD-L2 的相互作用,并增强受体内吞功能。肿瘤检查点蛋白 PD-L1 和 PD-L2 识别 T 细胞上的PD-1受体并抑制其抗肿瘤活性。因此推测阻断 PD-1 与蛋白质的相互作用可令免疫系统恢复抗肿瘤活性,增强其攻击和消除癌细胞的能力。

2021年2月,特瑞普利单抗获得中国国家药品监督管理局有条件批准,用于治疗既往至少2线全身治疗失败的复发性或转移性鼻咽癌患者。

药监局的决定基于 Ⅱ期 POLARIS-02 试验 (NCT02915432) 数据的支持,其中特瑞普利单抗对意向治疗人群的客观缓解率 (ORR) 为 20.5%(95% CI,15.0%-27.0%),中位缓解持续时间 (DOR) 为 12.8 个月(95% CI,9.4-NE),中位 PFS 为 1.9 个月(95% CI,1.8-3.5),中位 OS 为 17.4 个月(95% CI,11.7-22.9)。

在国际、双盲、安慰剂对照的 Ⅲ期 JUPITER-02 试验中,研究人员尝试在复发性或转移性鼻咽癌患者的一线治疗中验证特瑞普利单抗联合 GP 与 GP 联合安慰剂的疗效差异。

符合入组条件的患者年龄需要在 18 至 75 岁之间,患有初始转移或根治性治疗后复发的鼻咽癌。患者还需要既往接受过针对复发性或转移性疾病的治疗,ECOG 体能状态为 0 或 1,并且符合 RECIST v1.1 标准的可测量病灶。

来自中国大陆、台湾和新联合坡的总共 289 名参与者按 1:1 随机分组,分别接受每 3 周 240 mg特瑞普利单抗联合 GP 治疗,共 6 个治疗周期,然后每 3 周接受 240 mg 特瑞普利单抗作为维持治疗(n = 146);或 GP 联合安慰剂每 3 周一次,共 6 个周期,然后每 3 周一次安慰剂维持(n = 143)。

根据疾病状态(复发或初始转移)和 ECOG 体能状态(0或1)对患者进行分层。治疗一直持续到疾病进展、不可接受的毒性、撤回知情同意退出、研究者决定中止或最长 2 年的期限。

该试验的主要终点是根据 BIRC 和 RECIST v1.1 标准的 PFS,次要终点包括根据研究者评估的 PFS、ORR、DOR、疾病控制率和 OS,以及 1 年和 2 年 PFS率。

该试验的其他数据显示,研究组和对照组的 1 年 PFS 率分别为 49.4%(95% CI,36.4%-61.1%)和 27.9%(95% CI,18.0%-38.8%)。

徐教授说,中期分析中的 OS 数据并不成熟。“在中期分析九个月后,我们观察到特瑞普利单抗组的死亡风险比安慰剂组降低了 40%。”

特瑞普利单抗方案的 1 年 OS 率为 91.6% (95% CI, 85.6%-95.1%) ,相比较与单独化疗的 87.1% (95% CI, 80.4%-91.7%);2 年 OS 率分别为 77.8%(95% CI,68.0%-85.0%)和 63.3%(95% CI,49.8%-74.1%)。

关于安全性,试验组和对照组的任何级别的不良反应发生率(AE;两组均为 100%)、3 级或更高的毒性(89.0% vs 89.5%)、输液反应(任何级别,4.1% 对 4.2%)和致命AE的发生率(2.7% 对 2.8%)相似。最常见的 3 级或更高 AE 包括白细胞减少症(61.6% 对 58.0%)、中性粒细胞减少症(57.5% 对 63.6%)和贫血(47.3% 对 39.9%)。

“最常见的 AE 是血液学毒性,这主要归因于 GP 化疗,”徐教授指出,“免疫相关 AE(如甲状腺功能减退症)的发生率在 特瑞普利单抗组中更高;这是使用免疫疗法可以预期并且证明是可控的不良反应。”

接受 特瑞普利单抗方案的患者中有 39.7% 的患者报告了任何级别的免疫相关 AE,而单独接受化疗的患者为 18.9%;分别有 7.5% 和 0.7% 的患者出现了 3 级或更高级别的免疫相关毒性。

此外,与对照组相比,更多的研究组患者因 AE 停止治疗,分别为 7.5% 和 4.9%。

研究将继续跟踪研究参与者的 OS 和其他次要终点。

“晚期鼻咽癌的治疗进展一直落后于其他癌症”,ASCO 首席医疗官兼执行副总裁 Julie R Gralow, FACP, FASCO博士, 在有关该试验的新闻稿中评论道,“JUPITER-02 研究的发现为晚期疾病患者提供了新的希望,改变了我们对他们的治疗方式。”

177Lu-PSMA-617(一种靶向放射配体疗法)联合标准治疗,用于治疗后进展的 PSMA 阳性转移性去势抵抗性前列腺癌,与单独使用标准疗法相比,死亡风险降低了约 40%。

根据 Ⅲ期 VISION 试验 (NCT03511664) 的结果,177Lu-PSMA-617(一种靶向放射配体疗法)联合标准治疗,用于治疗后进展的 PSMA 阳性转移性去势抵抗性前列腺癌,与单独使用标准疗法相比,死亡风险降低了约 40%。

在2021 年 ASCO 年会前举行的新闻发布会上公布的研究结果表明,在中位随访时间为 20.9 个月时,相较于单独使用标准治疗,联合LuPSMA治疗使得中位总生存期(OS)提高了 4 个月(HR,0.62),中位放射学无进展生存期 (rPFS) 提高了 5.3 个月,并且转化为进展或死亡的风险降低 60%(HR,0.40)。

“以上发现支持采用 LuPSMA 作为 mCRPC 患者的新治疗选择,目前该疗法正等待 FDA 批准,” VISION 试验的主要研究者、纽约斯隆凯特琳癌症中心前列腺癌科主任迈克尔. 莫里斯医学博士说。

开放标签 Ⅲ期 VISION 试验 (NCT03511664) 入组了 831 名接受过至少 1 种新型雄激素轴药物(例如恩杂鲁胺 [Xtandi] 或醋酸阿比特龙 [Zytiga])及1 到 2 种紫杉类方案治疗后进展的PSMA 阳性 mCRPC 患者。

PSMA 阳性的检测通过 68Ga-PSMA-11 的 PET 成像确定。两组患者基线特征的平衡性良好。

患者以 2:1 的比例随机分配至 LuPSMA(每 6 周 x 6 个周期 7.4 GBq)联合标准疗法(n = 551)或单独的标准疗法(SOC,n = 280)。标准疗法由研究人员确定,除外镭 223 (Xofigo) 和细胞毒性化疗。试验的共同主要终点是 OS 和 rPFS。

LuPSMA 组的中位 OS 为 15.3 个月,而单独的 SOC 组为 11.3 个月,死亡风险降低了 38%(HR,0.62;95% CI,0.52-0.74;P <.001)。rPFS 分别为 8.7 个月和 3.4 个月(HR,0.40;99.2% CI,0.29-0.57;P <.001)。

LuPSMA 组在客观缓解率 (ORR)、疾病控制率 (DCR) 和首次出现有症状骨事件 (SSE) 等关键次要终点方面也具有统计学上的显著优势。ORR 和 DCR 分别为 29.8% 对 1.7% 和 89.0% 对 66.7%。LuPSMA 组首次出现 SSE 的中位时间为 11.5 个月,而对照组为 6.8 个月(HR,0.50)。

安全性分析包括 LuPSMA 队列中的 529 名患者和对照组中的 205 名患者。研究人员认为 LuPSMA 治疗具有良好的耐受性。LuPSMA 组中任何级别最常见的不良事件 (AE) 是疲劳(49.1% ,对照组 29.3%,下同)、骨髓抑制(47.4% 对 17.6%)、口干(39.3% 对 1 %)、恶心/呕吐(39.3% 对 17.1%)、肾脏毒性(8.7% 对 5.9%)、第二原发肿瘤(2.1% 对 1%)和颅内出血(1.3% 对 1.5%)。

接受 LuPSMA 的患者中有 52.7% 发生了严重的治疗相关AE,而仅接受SOC 治疗的患者中这一比例为 38%。LuPSMA 组中报告的最常见的 3-5 级 AE 是骨髓抑制( 23.4% ,对照组6.8%,下同)、疲劳(7% 对 2.4%)、肾脏毒性(3.4% 对 2.9%)和恶心/呕吐(1.5% 对 0.5%)。

关于 LuPSMA 的后续研究,Morris博士 说:“目前正在对早期阶段的前列腺癌患者进行 LuPSMA 试验。”

在评论 VISION 研究结果的重要性时,ASCO 总裁 Lori J. Pierce, FASTRO, FASCO 博士说:“这是一项重要的研究,因为该试验中的患者属于 mCRPC,即使在接受过 1 到 2 种紫杉类治疗、并且睾酮激素体内浓度已经降低到非常低的水平的情况下,疾病仍然会继续进展。”

她补充说:“这项试验通过使用针对 PSMA 抗原的放射性治疗,展示了一种替代传统疗法的方法。因此,它可以直接靶向到前列腺癌细胞,患者存活率得到显著提高。PSMA 放射性配体疗法如果获得监管部门的批准,确实可能成为这些难治性疾病患者的重要治疗选择。

目前有两种 PSMA PET 显像剂被批准用于前列腺癌患者,分别是Ga 68 PSMA-11 和 18F-DCFPyL (Pylarify)。LuPSMA 的制造商诺华 (Novartis) 计划根据 VISION 试验的这些阳性结果向 FDA 申请批准放射配体疗法。如果获得批准,LuPSMA 将成为第一个批准用于前列腺癌的 PSMA 兼具诊断和治疗作用的方法。

根据 3 期 OUTBACK 研究的结果,在基于顺铂的标准放化疗后给予卡铂和紫杉醇作为辅助治疗,未能显示出在局部晚期宫颈癌女性的无进展生存期或总生存期上的改善。

在 2021 年 ASCO 年会上演讲的 3 期 OUTBACK 试验的结果表明,在基于顺铂的标准放化疗后给予卡铂和紫杉醇作为辅助治疗,未能显示出在局部晚期宫颈癌女性的无进展生存期(PFS)或总生存期(OS)上的改善。

“对局部晚期宫颈癌女性进行标准铂类放化疗后给予的辅助化疗并未改善 OS 或 PFS。因此,标准治疗应该仍然是盆腔放化疗并同步每周使用顺铂,”该研究主要作者、澳大利亚墨尔本 Peter McCallum 癌症中心的医学肿瘤学家 Linda R. Mileshkin 医学博士在会议前的新闻发布会上说。

“我们的研究结果不支持在每周一次的顺铂化疗同步放疗后给予卡铂和紫杉醇作为辅助化疗。下一步的研究应侧重于寻找在标准治疗后给予耐受性和有效性更好的辅助治疗,”她补充道。

在国际随机 3 期 OUTBACK 试验 (NCT01414608) 中,研究者旨在明确,在 2011 年 4 月至 2017 年 6 月招募的 919 名局部晚期宫颈癌患者中,标准放化疗后给予辅助化疗与单独标准放化疗相比的生存期差异。

总的来说,研究人员将患者按 1:1 的比例随机分组,在接受标准的基于顺铂的放化疗后,分别接受 4 个周期的卡铂和紫杉醇的辅助化疗(n = 463)或标准的基于顺铂的放化疗(n = 456)。最终,共计361 名女性(78%)接受了辅助化疗。

研究的入组标准包括:局部晚期宫颈癌(FIGO 2008 分期 IB1 且淋巴结阳性、IB2、II、IIIB 或 IVA);ECOG 评分为 0 到 2;鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌;无L3/4以上的淋巴结侵犯;适合接受根治性放化疗作为初始治疗的患者。研究根据淋巴结状态、参与者所在的研究中心、FIGO 分期、年龄和计划的放疗范围对患者进行分层。

本研究的主要终点是5 年 OS 率。次要终点包括 PFS、不良事件 (AE) 和疾病复发模式。

中位随访时间为 60 个月(IQR,45-65)。

结果显示,与对照组相比,辅助化疗组在 随访5 年时表现出相似的 OS率(分别为 72% 和 71%;P = .8),HR 为 0.90(95% CI,0.70-1.17),以及 相似的 5年PFS率(63% 对 61%;P = .61),HR 为 0.87(95% CI,0.70-1.08)。

此外,两个治疗组的疾病复发模式相似。

Mileshkin 补充说:“即使我们只看高危患者亚组,例如淋巴结阳性的女性,辅助治疗也未显示出明显的益处。”

在随机分组后的一年内,与对照组相比,辅助化疗组中发生化疗常见的 3 至 5 级 AE 的患者明显多于对照组(分别为 81% 和 62%)。最后,Mileshkin 指出,在辅助化疗期间和后续的 3 到 6 个月内,试验组的生活质量更差,但从 12 个月开始,两组之间的生活质量恢复相似。

Mileshkin 表示,宫颈癌是一个重要的全球健康问题,每年有超过 50 万女性被诊断出患有这种疾病,“每年将有 3000 多名女性死于这种癌症,使其成为女性癌症相关死亡的第四大原因。……但大多数女性死于宫颈癌……是因为疾病发生了远处转移。”

尽管之前的小型研究表明,放化疗后给予额外的化疗可以提高生存率。“这些发现改变了一些中心的做法,”Mileshkin 解释说。“但是,国际学界认为这些试验存在一些缺陷,因此进行验证性试验很重要。”

ASCO 总裁 Lori J. Pierce, MD, FASTRO, FASCO 补充了 OUTBACK 试验的重要性。“正如我们所知,医生目前正在根据一些早期数据使用辅助化疗并以为它可以奏效。现在我们清楚地看到它并不起作用,因此我们需要停止这种做法。这个研究告诉我们,作为临床研究人员,我们需要探索更多的治疗方法对局部晚期宫颈癌患者进行更多试验。而且,我认为这也清楚地表明了临床试验的重要性,即使结果是阴性的。无论是阳性还是阴性试验对于临床实践都是值得参考的信息。”

根据Ⅲ期OlympiA(NCT02032823)试验的数据,奥拉帕利(Lynparza)在标准治疗(如手术、化疗、激素治疗或放疗)后1年,对BRCA1/2突变、高复发风险的早期HER2阴性乳腺癌的患者,显示出具有临床意义的获益。

这项多中心、随机、安慰剂对照试验的结果在2021年ASCO年会前的新闻发布会上公布。结果表明,在中位随访2.5年后,接受奥拉帕利治疗的患者侵袭性无病生存率(iDFS)降低了42%,包括乳腺癌局部和转移性复发、其他新发癌症和任何原因引起的死亡([HR,0.58;99.5%CI,0.41-0.82;P<0.0001)。此外,研究者注意到奥拉帕利和安慰剂之间3年iDFS率的差异为8.8%(95%CI,4.5%-13.0%;HR,0.58;99.5%CI,0.41-0.82;P<0.0001)。

“OlympiA研究首次报告了辅助PARP抑制剂对早期BRCA1/2突变相关癌症的益处,” FMedSci乳腺癌研究部门负责人,乳腺癌Now Toby Robins研究中心主任,实验室和临床试验项目的临床医生兼癌症研究所的临床肿瘤学家顾问Andrew Tutt博士说,“在手术和化疗后接受奥拉帕利治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者可能获得更长的无病生存期,避免转移和复发。”

HER2阴性、携带BRCA1/2突变的早期乳腺癌患者约占所有乳腺癌的5%,具有疾病复发的高风险。尽管这些患者接受了手术、放疗和化疗等标准治疗,其结果是肯定的,但部分患者的复发风险仍然很高。因此,需要额外的新的靶向治疗,以减少复发的风险。

奥拉帕利是一种PARP抑制剂,针对特定胚系突变肿瘤的DNA修复缺陷,曾于2018年1月被FDA批准用于治疗胚系BRCA阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者。因此,研究人员试图在胚系BRCA突变、HER2阴性的早期乳腺癌患者中检验这种药物的有效性。

该试验招募了1836名携带胚系BRCA突变的HER2阴性乳腺癌患者,他们以 1:1 的比例随机接受每天两次口服奥拉帕利300mg(n=921)或服用安慰剂(n=915),为期1年。此外,患者需要接受早期(II-III期)乳腺癌治疗,并完成手术和化疗±放疗。入组标准还包括患者具有有高危复发的风险因素。需要排除之前接受过PARP抑制剂治疗的患者。

研究的主要终点是iDFS,次要终点包括远处无病生存期(DDFS)、总生存期(OS)、健康相关生活质量和安全性。

“计划中的中期分析采用了严格的标准,” Tutt说,“在这项分析中,OlympiA的独立数据监测委员会发现,这些严格的标准符合早期报告的要求。”

其他研究结果表明,在中位随访2.5年后,接受奥拉帕利治疗的患者的DDFS减少了43%,包括转移性疾病、新发癌症和任何原因引起的死亡(HR,0.57;99.5%CI,0.39-0.83;P<0.0001)。奥拉帕利与安慰剂的3年DDFS率差异为7.1%(95%CI,3.0%-11.1%;HR,0.57;99.5%, 0.39-0.83; P<0.0001)。

在早期的主要终点报告中,OS数据尚未成熟。然而,尽管接受奥拉帕利比安慰剂治疗的死亡人数更少,但在平均时间2.5年的随访中,两个研究组的OS没有显著差异(HR,0.68;99%CI,0.44-1.05;P=0.024)。两组间3年OS率差异为3.7%(95%CI,0.3%-7.1%)。

就安全性而言,奥拉帕利组报告的不良反应(AE)与之前关于该药物的报告一致。此外,奥拉帕利没有增加严重的不良反应,包括住院或其他癌症(如白血病)的发生。然而,在接受奥拉帕利治疗的患者中,3级或更高级别的不良反应更常见,包括贫血(9%)、中性粒细胞减少(5%)、白细胞减少(3%)和疲劳(2%)。

在接受奥拉帕利治疗的患者中,最常见的不良反应包括恶心(57%)、疲劳(40%)、贫血(23%)、呕吐(23%)和头痛(20%)。此外,安慰剂组中最常见的(任何级别)不良反应是疲劳(27%)、恶心(23%)、头痛(17%)、腹泻(14%)和关节痛(12%)。

根据在2021年ASCO年会之前的新闻发布会上公布的Ⅲ期KEYNOTE-564试验(NCT03142334)的数据,Pembrolizumab(Keytruda)作为透明细胞肾细胞癌(RCC)患者的辅助治疗,与安慰剂相比,疾病复发或死亡风险降低了32%。

在中位时间大约24个月的随访中, pembrolizumab(n=496)和安慰剂(n=498)均未达到研究者评估的中位DFS(HR,0.68,95%CI,0.53-0.87;P=.0010)。

“与安慰剂相比,术后辅助Pembrolizumab对于 DFS 具有统计学意义和临床意义的改善,”该研究的主要研究者、Lank泌尿生殖肿瘤中心主任、肾癌中心主任、Dana-Farber癌症研究所高级医师、医学博士Toni K. Choueiri,以及哈佛医学院医学教授和主席Jerome和Nancy Kohlberg在新闻发布会上说:“KEYNOTE-564是RCC患者辅助免疫治疗的首个阳性Ⅲ期研究。Pembrolizumab 是 RCC 患者辅助治疗的潜在新标准。”

局限性RCC 患者的标准治疗是手术;然而,近一半的患者最终会出现疾病复发。目前,没有世界范围内的高水平证据支持的标准辅助全身治疗。

在这项双盲、多中心、Ⅲ期KEYNOTE-564研究中,研究人员探讨了透明细胞 RCC 患者接受肾切除术后使用pembrolizumab与安慰剂的比较。具体而言,入组患者必须符合高复发风险的标准,即满足以下其中一项:pT2,4级或肉瘤样,N0,M0;pT3,任意等级,N0,M0;pT4,任意等级,N0,M0;任何pT,任何等级,淋巴结阳性,M0;或者M1术后无残留病灶。

患者必须在随机分组前12周内接受过肾切除术,既往未接受过全身治疗,ECOG 评分 0 或 1,并且必须可获得组织样本用于 PD-L1 评估。

所有患者按1:1的比例随机接受pembrolizumab(每3周200mg)或安慰剂(每3周一次),两组治疗时间均持续约1年。试验的主要终点是研究者评估的DFS;次要终点是总生存期(OS)和安全性。

随机分组开始后1年时,pembrolizumab和安慰剂的估计DFS率分别为85.7%和76.2%。2年时分别为77.3%和68.1%。

Choueiri说:“为了让听众有个大致的概念,两组患者在12个月和24个月时DFS的差异在9%到10%左右,都是pembrolizumab显示出优势。”。

OS数据尚不成熟,pembrolizumab组和安慰剂组的终点事件发生率分别为3.6%(n=18)和6.6%(n=33)。两组患者的中位OS尚未达到,但目前的趋势显示有利于PD-1抑制剂(HR,0.54;95%CI,0.30-0.96;P=.0164);然而,这尚未达到事先规定的统计显著性界限。

pembrolizumab和安慰剂的2年生存率分别为96.6%和93.5%。Choueiri指出,研究者还计划对OS进行进一步的随访。

数据截止日期为2020年12月14日。关于安全性,pembrolizumab的所有不良反应(AEs)发生率为96.3%,安慰剂组为91.1%;3~5级不良反应发生率分别为32.4%和17.7%。2例使用pembrolizumab的患者和1例使用安慰剂的患者因为不良反应导致死亡。

治疗相关的不良反应(TRAEs)发生率分别为79.1%和53.4%。接受pembrolizumab治疗的患者中,共有18.9%的患者有3至5级TRAEs,而安慰剂组为1.2%。值得注意的是,两组都没有因为TRAEs导致死亡的病例。总的来说,安全性分析与pembrolizumab的先前数据一致。

ASCO 首席医疗官兼执行副总裁 Julie Gralow 医学博士在2021年5月28日举行的新闻发布会上对KEYNOTE-564的试验结果发表了评论。

Gralow说:“KEYNOTE-564是首个Ⅲ期试验,表明在透明细胞RCC(最常见的肾癌)的辅助治疗中加入免疫检查点抑制剂可以改善DFS。”尽管进行了手术,但疾病复发在透明细胞 RCC 中很常见,如果确认复发,治愈性治疗选择有限。KEYNOTE-564试验的结果支持考虑将pembrolizumab作为辅助治疗的潜在新标准,以减少某些肾癌患者的疾病复发。”

Pembrolizumab 目前被批准与 axitinib (Inlyta) 联合用于晚期 RCC 患者的一线治疗。

根据2021年ASCO年会前的新闻发布会上中介绍的CheckMate-648 III期临床试验(NCT03143153)的最新数据,在不可切除的晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者的一线治疗中,nivolumab联合ipilimumab或化疗,与单纯化疗相比,生存结果得到改善。

“晚期食管鳞状细胞癌预后不良,中位生存期约为10个月,”英国皇家马德森医院的顾问医学肿瘤学家 Ian Chau博士在新闻发布会上介绍试验结果时说。

CheckMate-648是一项随机III期试验,该试验评估了对经组织学证实、无法通过手术或放化疗根治的食管鳞癌或腺鳞癌成年患者,分别使用以下治疗方案的疗效:

Nivolumab联合化疗:Nivolumab 240 mg,第1天和第15天;氟尿嘧啶800 mg/m2 /天,第1天至第5天,连续5天;顺铂80 mg/m2,4周周期第1天(n=321

Nivolumab联合ipilimumab:Nivolumab每2周一次3mg/kg,ipilimumab每6周1mg/kg,直到不可接受的毒性或疾病进展(n=325)

单纯化疗:顺铂和氟尿嘧啶(n=324)

符合入组条件的患者为 ECOG PS 评分为 0 到 1,可测量病灶,并且既往未接受针对原发病的晚期全身治疗。该试验的主要终点是肿瘤 PD-L1 表达 ≥ 1% 的患者的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)。次要终点是所有患者的 OS 和 PFS,以及 PD-L1 ≥ 1% 患者和所有患者的客观缓解率 (ORR)。

在至少 12.9 个月的随访中,nivolumab联合化疗组中 PD-L1 ≥ 1% 的患者(n = 158)的中位 OS 为 15.4 个月(95% CI,11.9-19.5个月),nivolumab+ipilimumab组(n = 158)则为 13.7 个月(95% CI,11.2-17.0个月)。在单纯化疗组(n = 157)的 PD-L1 阳性患者中,中位 OS 为 9.1 个月(95% CI,7.7-10.0个月;P < .0001)。

Chau说:“这意味着中位总生存期提高了6个月以上(将nivolumab联合化疗与单纯化疗进行比较)。但重要的是,如果你观察OS曲线的后半部分,就会发现nivolumab联合化疗的生存曲线的优势相当明显,意味着联合组有更多的患者OS得到延长。”

在整体研究人群中,无论PD-L1表达如何,nivolumab联合化疗组的中位OS为13.2个月(95% CI,11.1-15.7个月);nivolumab+ipilimumab组12.8个月(95%CI,11.3-15.5个月);化疗组10.7个月(95%CI,9.4-11.9个月;P=0.0021)。

PD-L1 阳性患者的单盲独立委员会审查 (BICR) 的 PFS未达到主要终点(HR,1.02;95% CI,0.73-1.43)。

接受nivolumab联合ipilimumab治疗的PD-L1阳性患者的ORR为35%(95%CI,28-43%)。化疗组为20%(95%CI,14-27%)。在所有患者中,nivolumab联合ipilimumab组和nivolumab联合化疗组的ORR分别为28%(95%CI,23-33%)和27%(95%CI,22-32%)。

关于安全性,含化疗组最常见的(发生率≥10%)治疗相关不良反应(TRAE)是恶心、食欲下降和口腔炎。nivolumab/ipilimumab组的常见TRAE为皮疹、瘙痒和甲状腺功能减退。值得注意的是,对于PD-L1 ≥ 1% 的患者,TRAE 的发生率与所有治疗组的所有患者一致。

综上,含nivolumab的治疗方案有可能显著改善不可切除的晚期转移性食管鳞状细胞癌患者的预后,而这些患者原本的预后往往很差。。

Chau说:“基于CheckMate-648的结果,Nivolumab联合化疗或ipilimumab分别代表了潜在的一线治疗晚期食管鳞状细胞癌患者的新标准,这是迄今为止进行的最大的同类型随机对照试验。”

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