世易医学汇丨完全新辅助治疗对直肠癌意味着什么?——PRODIGE 23和RAPIDO研究

局部晚期直肠癌的治疗包括放化疗,手术和化疗。完全新辅助治疗(TNT)的概念,即放化疗和化疗均在手术前进行,通过确保术前全身治疗可解决患者早期微转移,提高治疗耐受性,并显示肿瘤反应的改善。在ASCO Direct China的第二期会议上,来自MD Anderson肿瘤中心放射科的Bruce Minsky教授为我们分享了PRODIGE 23和RAPIDO 研究在ASCO 2020年会的进展报告,阐述了TNT对于局部晚期直肠癌的治疗价值。

Bruce Minsky教授首先介绍了TNT的理论依据。传统的放化疗能有效降低局部晚期直肠癌的局部复发率达5-25%,但仍有25-30%的患者会出现远处复发。另外,尽管术后6个月的化疗对于这类患者是常规推荐,但仅有40-70%的患者能完成全部疗程的治疗,而且治疗的获益并未得到Ⅲ期临床试验的证明。术前化疗的耐受性要高于术后化疗。

PRODIGE 23和RAPIDO 临床研究在ASCO 2020的报告显示,TNT比传统的术前放化疗更能显著地提高直肠癌患者的DFS。

PRODIGE 23研究是一项多中心Ⅲ期临床试验,旨在研究在传统新辅助放化疗(CRT)之前应用mFOLFIRINOX方案诱导化疗在可切除局部进展期直肠癌中的作用。研究纳入经MDT讨论建议接受术前放化疗的距肛缘15cm以内的T3~4M0的患者,按中心、T分期、N状态、肿瘤位置和直肠周围脂肪侵犯的程度进行分层并随机分组,A组(对照组)患者接受传统长程CRT、手术及6个月的术后辅助化疗,B组(研究组)患者接受6个周期的mFOLFIRINOX治疗(奥沙利铂85mg/m2,亚叶酸钙400 mg/m2,伊立替康mg/m2, 5-FU 2.4 g/m2),随后进行相同的术前CRT、手术和3个月的辅助化疗。辅助化疗包括mFOLFOX6或卡培他滨,辅助治疗方案由分中心决定(图1)。主要终点是3年无病生存率(DFS),次要终点为病理完全缓解率(pCR)、总生存(OS)和无转移生存(MFS)。

结果显示,试验组的治疗耐受性良好,分别有91%和98%的患者完成了6个疗程的mFOLFIRINOX化疗和48Gy以上的放疗。

两组患者的住院时间、术后并发症发生率几乎一致,但TNT组患者的术后转移发生率、pCR率均显著优于传统CRT组(1% vs 5%,28% vs 12%)。

同样值得注意的是术后辅助治疗3~4度毒性发生率对照组也全面高于研究组(中性粒细胞减少6% vs 18%,淋巴细胞减少11% vs 27%,周围神经毒性12% vs 21%,均有统计学差异)。

研究组3年DFS显著优于对照组(75.7% vs 68.5%,HR=0.69,P=0.034),3年DMFS也明显优于对照组(78.8% vs 71.7%,HR=0.64,P<0.02)。

汇总一下,TNT组的pCR率、3年DFS率和无转移生存率均明显优于传统CRT组。

Bruce Minsky教授发表了对本研究的总结性看法,试验组表现出明显的优势,即使接受一半的术前放化疗也足以提升DFS和DMFS。然而本研究同样存在一些值得商榷的地方,例如试验组的方案并非完全的TNT、化疗方案使用了三药而非经典的两药方案、疗程较长为6个月等。这些因素都可能在一定程度上影响了对研究结果的判断。

RAPIDO同样是研究TNT的临床试验,不过比起PRODIGE 23使用的长程放疗,RAPIDO研究使用的是短程放疗:RAPIDO研究是一项国际多中心Ⅲ期临床试验,旨在研究短程放疗(SCRT)后延迟手术联合巩固化疗能否在不影响局部控制的情况下降低全身复发的风险。研究入组高分辨率MRI评价为高危转移复发的局部进展期直肠癌(LARC)。入组者须满足以下至少1条标准:T4、MRF小于1mm、N2、侧方淋巴结+、EMVI+。患者随机接受试验组:SCRT(5x5Gy)后6个周期的CAPOX或9个周期的FOLFOX4,随后TME手术;传统放化疗组:卡培他滨为基础的放化疗(25~28x 2.0~1.8Gy),随后TME,术后8个周期的CAPOX或12个周期的FOLFOX4。研究方案见图1。研究的主要终点是:局部晚期直肠癌(LARC)相关治疗失败率(Disease-related Treatment Failure,DRTF),DRTF定义为局部复发、远处转移、新发原发结肠肿瘤或治疗相关的死亡。

研究最终入组920例高危LARC患者,试验组和对照组的pCR率分别为28%和14%(P<0.001);3年DrTF累积概率分别为23.7%和30.4%(P=0.02);3年远处转移率和局部复发率分别为20% vs 27%(P=0.004)和9% vs 6%(P=0.10)。

进一步评估研究的主要终点——DRTF。两组的DRTF分别为24%和30%,试验组显著低于对照组(P=0.02),这一结果主要是由于试验组对于远处转移率的降低所致(试验组vs对照组:3年远处转移率 20% vs 26.8%,P=0.005)。两组的局部复发率(8.7% vs 6.0%,P=0.09)、3年OS(89.1% vs 88.8%,P=0.59)之间无显著差异。

两组患者的总体健康状况、生活质量和低前切除综合征评分无明显差异。

Bruce Minsky教授对本研究的总结:应该说这是一项非常成功的研究,对目前的临床实践将产生深远的影响。试验仅仅通过治疗顺序的改变,就实现了使用短程放疗的情况下,对于pCR、DRTF和远处转移率等多个方面的疗效指标改善。研究并未发现对局部复发、R0切除率或生活质量等方面的明显影响。研究的争议点在于辅助化疗对于接受了长程放化疗的患者并非必要的选项。

                       

长程放化疗和短程放化疗的毒性是相似的,不过两者的模式有很大差别。短程放化疗的急性毒性主要表现为治疗结束后1周的胃肠和泌尿生殖毒性。

PRODIGE 23和RAPIDO研究毫无疑问显示了TNT的胜利。目前的问题是:哪一种方法才是TNT的最佳模式?是PRODIGE 23使用的经典的长程放化疗还是RAPIDO使用的短程放疗+诱导化疗?两种方法似乎都是可行的。另一方面,此前来自德国的CAO/ARO/AIO-12研究提示,把放化疗放在治疗的最开端似乎是一个更好的选择,这与RAPIDO研究的结果是类似的。

在MD安德森癌种中心,RAPIDO研究采用的短程放化疗实际上是我们对于局部晚期直肠癌患者的默认选项,除了在以下三种情况,我们会考虑使用长程放疗:低位肿瘤考虑通过降期实现保肛的患者,短程放疗可能会影响结肠肛门吻合手术的实行;需要实现等待观察策略的时候;肿瘤体积较大的时候。

 

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