世易医学汇丨MSI-H/ dMMR转移性结直肠癌一线免疫治疗新标准——KEYNOTE-177研究

世易医健(eChinaHealth)获得美国临床肿瘤学会官方授权在中国举办ASCO Direct China系列会议,并精选其中精华试验进行发表。

Dung Le教授首先介绍了KEYNOTE-177研究的背景。MSI-H约占mCRC患者的5%,既往的研究显示,错配修复缺陷和MSI-H提示患者可能从Pembrolizumab或其他抗PD-1治疗中获益。已有Ⅱ期临床研究证实了Pembrolizumab在经治MSI-H的mCRC显示出持续的抗肿瘤活性和良好的安全性,并且FDA已批准Pembrolizumab用于经治MSI-H的跨癌种适应症。在这样的背景下,Dung Le教授的团队开展了KEYNOTE-177研究——第一个Ⅲ期临床研究探讨在MSI-H mCRC患者的一线治疗中,头对头比较帕博利珠单抗和标准治疗(mFOLFOX6或FOLFIRI化疗±靶向贝伐珠单抗或西妥昔单抗)的疗效。

                   

KEYNOTE-177研究纳入307例MSI-H/dMMR的mCRC患者,1:1随机分配至一线帕博利珠单抗治疗(200mg Q3W 用至两年)或研究者选择的化疗—mFOLFOX6或FOLFIRI Q2W±贝伐单抗或西妥昔单抗(随机前进行化疗方案选择)。治疗直至疾病进展、不可耐受毒性、患者/研究者决定退出或完成35周期治疗(仅对帕博利珠单抗)。接受化疗的患者可在确认疾病进展后交叉入组到帕博利珠单抗组进行最多35个周期的治疗。主要终点为PFS(RECIST v1.1,中心评估)和OS。关键次要终点包括ORR(RECIST v1.1,中心评估)和安全性。

                   

帕博利珠单抗组中位随访时间为28.4个月(0.2-48.3),化疗组为27.2 个月(0.8-46.6)。帕博利珠单抗组PFS优于化疗组(中位PFS 16.5 个月 vs 8.2 个月; HR 0.60; 95%CI,0.45-0.80; P = 0.0002)。

在亚组分析中发现,KRAS/NRAS突变患者似乎更支持使用化疗而不是免疫治疗,虽然并未先显示出统计学差异。相似的结论在KEYNOTE-164和CHECKMATE-142研究中也有体现,而且在前者中帕博利珠单抗对于RAS突变型的缓解率要显著低于RAS野生型患者。

尤其值得注意的是,帕博利珠单抗组和化疗组 3-5级与治疗相关的不良事件(AE)发生率分别为为22%和66%,也就是说,帕博利珠单抗组的严重不良反应风险比化疗组要低44%!这是一个令人感到印象深刻的差异。

当然,帕博利珠单抗组的免疫相关AEs发生率要高于化疗组(31% vs 13%),不过严重免疫相关AEs的风险低于10%,安全性良好。常见的免疫相关AEs包括甲状腺功能异常、肠炎等。

关于后续进展的治疗和OS,目前有56名(36%)的化疗组患者由于确诊疾病进展而交叉到帕博利珠单抗治疗。OS数据尚未成熟,预计在最终分析中报道。

最后,Dung Le教授总结,KEYNOTE-177研究表明,相对化疗,帕博利珠单抗一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌具有临床意义和统计学意义的PFS改善(16.5个月 vs 8.2个月),且观察到的治疗相关不良事件更少。此外,影像学评估提示帕博利珠单抗组的总缓解率和完全缓解率更高(43.8% vs 33.1%),且缓解持续时间更长(未达到 vs 10.6个月),提示使用帕博利珠单抗有长期获益的可能。免疫治疗或将成为这类患者新的治疗标准。

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延伸阅读:专家点评KEYNOTE-177研究

法国圣安东尼医院肿瘤内科的主任Thierry Andre教授点评:目前mCRC一线的治疗标准是化疗±cetuximab (Erbitux), panitumumab (Vectibix),或bevacizumab (Avastin).。但是,这些方案在MSI-H人群中的效果不如在微卫星稳定人群中的效果好。

四年前,在新英格兰医学杂志上发表了有关在MSI-H CRC中使用pembrolizumabⅡ期数据。这是一篇非常重要的论文,证明了pembrolizumab在该患者人群中的疗效。我们还获得了KEYNOTE-164 Ⅱ期试验的结果,该试验显示pembrolizumab在预治疗患者中有良好的效果。

MSI-H肿瘤含有大量新生抗原,而且肿瘤负荷高,因此在这些患者中使用免疫疗法有很多理论基础。在2期试验结果非常好,不少患者显示出难以置信的长时间疾病控制。但是,如果没有Ⅲ期试验,就很难获得适应症审批。因此,我们启动了一线治疗对比标准化疗的Ⅲ期试验。该试验的结果表明,在新诊断出的MSI-H mCRC患者中,与常规化疗相比,使用pembrolizumab的无进展生存期(PFS)翻了一倍,这也加强了进行生物标记物驱动研究的重要性。“在胃肠道肿瘤学中,这种程度的PFS改善是非常罕见的。这些数据表明我们有机会用免疫疗法治愈一些患者。”

根据KEYNOTE-177试验的数据,FDA在2020年6月29日批准了PD-1抑制剂用于一线治疗无法切除或转移性MSI-H / dMMR CRC的患者。

此外,我们想了解为什么有50%的患者在试验中取得进展。我们还想评估与抗CTLA-4药物或化疗联合使用的方案,以尝试进一步改善这些发现。我们已经知道PD-1抑制和CTLA-4抑制的组合要比单独使用PD-1抑制要好。然后,有可能使用该方案作为II / III期疾病患者的新辅助或辅助治疗。

上一期我们分享了《伴随诊断试剂中国注册申请须知》,本期重点分享研究开发要点,这是NMPA注册审核重要内容之一。

对肿瘤伴随诊断试剂的研究开发需要在保证科学性和合规性的前提下做到证据充分,逻辑清晰,步步有验证,处处有依据,任何一点问题都可能导致注册失败或程序重来。法荟将持续关注这个领域,为企业提供专业的服务。

  

Memorial Sloan Kettering Cancer Center(纪念斯隆-凯特琳癌症中心)的Robert J. Motzer博士介绍了“lenvatinib(LEN) + pembrolizumab(PEMBRO)或依维莫司(EVE) 对比舒尼替尼(SUN)单药治疗作为晚期肾细胞癌(RCC)患者一线治疗的Ⅲ期临床研究(CLEAR study)”。与SUN相比,LEN+ PEMBRO在PFS、OS和ORR方面均有显著改善。LEN联合EVE在PFS方面的表现也优于SUN,但在OS方面则不佳。CLEAR试验的数据也同时发表在《新英格兰医学杂志》上。

LEN联合用药的缓解率更好。LEN + PEMBRO组的客观缓解率为71.0%,LEN +依维莫司组为53.5%,舒尼替尼组为36.1%。LEN + PEMBRO的完全缓解率高达16.1%,而舒尼替尼为4.2%。LEN + PEMBRO组的中位缓解时间为25.8个月,LEN + EVE组为16.6个月,舒尼替尼组为14.6个月。

CLEAR试验是一众把舒尼替尼作为对照组对比免疫联合治疗用于转移性透明细胞肾癌的临床试验中的最后一个,这些试验巩固了以免疫疗法为基础的联合治疗作为大多数转移性透明细胞肾细胞癌患者的一线治疗选择。许多免疫治疗组合现在已经成为标准治疗(ipilimumab + nivolumab,axitinib + pembrolizumab,axitinib + avelumab, cabozantinib + nivolumab), 而lenvatinib + pembrolizumab也加入了这一行列中。

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