世易医学汇丨ECOG-ACRIN EA5161研究(小细胞肺癌)

世易医健(eChinaHealth)获得美国临床肿瘤学会官方授权在中国举办ASCO Direct China系列会议,并精选其中精华试验进行发表。

Ticiana Leal教授首先介绍,既往研究已经证实Atezolizumab和Durvulumab联合化疗能提升广泛期SCLC(ES-SCLC)的生存期,而Pembrolizumab只提升了PFS并未提升OS。本研究是旨在评估Nivolumab在ES-SCLC的作用。

研究纳入ECOG PS评分为0或1,之前未接受过化疗的ES-SCLC患者。患者1:1比例随机分配接受4个周期(每周期21天)的Nivolumab(360mg)+CE,序贯Nivolumab维持治疗(240 mg,每两周),直到疾病进展或至多2年或接受4个周期的CE治疗,序贯观察。主要终点是无进展生存期(PFS)。次要终点包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)和安全性。

研究共入组了160例患者。两组间的基线特征均衡可比。在主要终点的分析中,与CE组相比,Nivolumab+ CE显著改善了患者PFS(HR=0.68, 95% CI 0.48-1.00, P= 0.047)。两组的中位PFS分别为5.5个月和4.7个月。而在ITT人群中,PFS分别为5.5个月和4.6个月(HR=0.65;P= 0.012)。

次要研究终点也得到改善,Nivolumab+ CE对比CE组的HR为0.67(95% CI 0.46-0.98, P= 0.038),中位OS分别为11.3个月和8.5个月。

两组ORR的相似,Nivolumab+ CE和CE组的ORR分别为52%和47%。联合治疗组的中位缓解持续时间比化疗组稍微延长,分别为5.6个月和3.3个月。

与治疗相关的3/4级不良事件发生率分别为77%和62%,常见的不良反应类型为贫血、粒细胞减少、血小板减少等,主要与化疗相关,两组的发生率并无显著差异。两组各有1例出现了高度怀疑与治疗相关的5级严重不良事件。

最后,Ticiana Leal教授总结,铂类+依托泊苷+Nivolumab用于ES-SCLC一线治疗可显著改善PFS和OS。联合治疗的耐受性良好,毒性可控。本研究证实了Nivolumab在ES-SCLC的有效性。

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延伸阅读:专家共话小细胞肺癌的免疫治疗进展

小细胞肺癌是一种长期以来我们在系统治疗方面没有太大进展的疾病。长期以来,铂类和依托泊苷的标准化疗方案一直是广泛期疾病患者的一线治疗方案。情况终于改变了。我们所看到的最大变化是在一线化疗中加入免疫检查点抑制剂的数据。因此,我们首先看到了atezolizumab与铂类/依托泊苷联合应用的数据,其生存获益未成熟,但存活率显著。然后我们在CASPIAN研究中看到了将durvalumab作为单一药物添加到化疗中的数据,与atezolizumab数据相比,这也显示出非常相似的总体生存优势。

在一项II期临床试验中,Ticiana Leal博士将其与EVOG-ACRIN研究的nivolumab进行了比较,该研究还显示出生存获益,HR为0.67,这对于II期而言是非常令人印象深刻的。还有pembrolizumab的数据,与其他试验相比,它的PFS和OS曲线非常相似,但由于统计学原因,没有达到它的OS终点。不过,再看看四次试验的曲线,它们惊人地相似。所以FDA批准了atezolizumab和durvalumab,也批准了一种二线化疗药物lurbinectedin。

免疫化疗联合疗法正在用于治疗广泛性小细胞肺癌的患者,这种联合使我们得以开放适用于小细胞肺癌患者的免疫疗法,甚至是全方位的免疫疗法。现在至少有四个不同的试验在使用PD-1或PD-L1抑制剂联合化疗用于一线治疗。这四个试验结果也非常一致,无论是atezo,durva,pembro和nivo,从整体上看,这些药物是有效的,但疗效的提升还是不太明显。下一步措施是尝试开发新的免疫疗法组合,或针对性的潜在新化学疗法或不同靶向疗法。免疫疗法还有巨大的潜力,我们尚未意识到。小细胞就其性质而言,它具有我们应该能够利用的新抗原。这确实是我们要前进的方向,正在尝试着重研究是否与抗体-药物偶联物一起使用,还有其他的抗体-药物偶联物正在研发中。我们还有很长的路要走。

小细胞肺癌是一种长期以来我们在系统治疗方面没有太大进展的疾病。长期以来,铂类和依托泊苷的标准化疗方案一直是广泛期疾病患者的一线治疗方案。情况终于改变了。我们所看到的最大变化是在一线化疗中加入免疫检查点抑制剂的数据。因此,我们首先看到了atezolizumab与铂类/依托泊苷联合应用的数据,其生存获益未成熟,但存活率显著。然后我们在CASPIAN研究中看到了将durvalumab作为单一药物添加到化疗中的数据,与atezolizumab数据相比,这也显示出非常相似的总体生存优势。

我很荣幸能够与中国医学界和患者分享2021年ASCO GU会议主题!

缺氧诱导因子-2 (HIF-2)抑制剂在转移性肾细胞癌中的作用

Dana-Farber Cancer Institute and Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School(丹娜-法伯癌症研究所、哈佛医学院布里格姆妇科医院)医学教授 William Kaelin Jr.博士发表了ASCO GU主题演讲:“von Hippel-Lindau肿瘤抑制蛋白:破解肾癌病原和治疗秘密的关键线索”。Kaelin博士是2019年诺贝尔生理学或医学奖得主。

Kaelin博士的主题演讲概述了发现von Hippel-Lindau(VHL)肿瘤抑制蛋白作为肿瘤抑制因子的历史,并展示了从缺氧诱导因子-2(HIF-2)抑制剂的开发到目前评估它们的早期临床试验,以及一位接受HIF2抑制剂治疗的患者写的令人鼓舞的信函。

肾细胞癌是在血管源性的,因为它们过度产生VEGF。他发现,当氧气充足时,VHL会针对HIF复合物进行破坏;然而,由于肾癌细胞有VHL缺陷或缺失,HIF积累,肾癌细胞在正常供氧条件下会过度激活血管生成途径。Kaelin博士在癌症研究方面的工作使我们更好地了解细胞如何感知和响应氧水平的变化,并为肾癌和其他几种肿瘤的VEGF抑制剂的成功开发奠定了基础。

Kaelin博士目前正在寻找肾癌的新的治疗靶点。他的团队正在利用合成致死率的概念来识别VHL失活所产生的特定依赖性。新的治疗策略正在向VEGF抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合发展。


来自Tennessee Oncology的医学肿瘤学家Todd Bauer博士在一项I/II期研究中介绍了HIF-2α抑制剂MK-6482 (belzutifan)的最新进展,该研究对55例难治性转移性透明细胞肾癌患者进行了研究。在这55例患者中,客观缓解率ORR为25%,疾病控制率为80%,中位无进展生存期PFS为14.5个月。最常见的不良反应包括贫血、疲劳、呼吸困难、恶心、咳嗽和缺氧。选择每日口服120mg Belzutifan进行下一步临床开发。

Director of the Lank Center for Genitourinary Oncology at the Dana-Farber Cancer Institute and Professor of Medicine at Harvard Medical School(丹娜-法伯癌症研究所兰克泌尿生殖系统癌症治疗中心临床主任、哈佛医学院医学教授)Toni K.Choueiri博士,介绍了“口服缺氧诱导因子2α(HIF-2α)抑制剂MK-6482(belzutifan)联合cabozantinib治疗晚期透明细胞肾癌(ccRCC)的Ⅱ期研究”。在这项初步分析中,belzutifan与cabozantinib联合应用在经治的转移性ccRCC患者中显示出良好的抗肿瘤活性。

初步分析的中位无进展生存期(PFS)为16.8个月。6个月和12个月的PFS率分别为78%和65%。总生存率分别为95%和81%。

Choueiri博士总结道,使用belzutifan针对透明细胞RCC的疾病基础病理,并在下游联合VEGF受体抑制剂cabozantinib,可能是一种有效的治疗转移性透明细胞RCC患者的方法。

EV -301研究:Enfortumab vedotin对比化疗的III期临床试验

Barts Cancer Centre Queen Mary University of London(伦敦玛丽女王大学巴兹癌症中心)的Thomas Powles博士介绍了EV-301试验的结果“EV-301的主要结果: enfortumab vedotin与化疗在经治的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的III期试验。Enfortumab vedotin (EV)是第一个比标准化疗显示出显著生存优势的治疗疗法。EV具有强大的临床效益和可耐受的安全性,是治疗这种侵袭性疾病的新标准。

研究结果同时发表在《新英格兰医学杂志》上。Powles博士还在ASCO Direct China#4肾癌和膀胱癌的免疫治疗上发表了演讲。

铂类化疗和免疫检查点抑制剂后的治疗具有挑战性。总生存期OS短,治疗选择也有限。在这种情况下,需要随机试验支持的新的治疗药物。在3期EV-301试验中,608例转移性尿路上皮癌患者被随机分为两组:EV组和化疗组(通常为紫杉醇或长春氟宁)。主要终点是总生存期(OS)。EV组的中位OS为12.88个月,而化疗组为8.97个月。EV组的无进展生存期(PFS)也更长,中位数为5.55个月,而化疗组为3.71个月。抗体药物结合物的客观缓解率(ORR)为40.6%,而化疗的客观缓解率(ORR)为17.9%。两组的疾病控制率(DCR)分别为71.9%和53.4%。

Enfortumab vedotin是化疗和免疫治疗之外的首个在先前治疗的晚期或转移性UC中显示出显著生存优势的药物。这是扩大晚期UC患者治疗选择的一大步,尽管晚期UC患者的治疗选择仍然非常有限。这种新型药物在膀胱癌患者中有生存优势,这在该疾病中一直难以实现。EV-301研究同时发表在《新英格兰医学杂志》上,它代表了向改善转移性尿路上皮癌临床结果和扩大治疗选择迈出的关键一步。我们期待着其他的enfortumab vedotin研究来验证这种治疗与免疫检查点抑制剂联合用于早期尿路上皮癌的效果。

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