世易医学汇丨复发/难治性霍奇金淋巴瘤的免疫治疗新标准——KEYNOTE-204研究

世易医健(eChinaHealth)获得美国临床肿瘤学会官方授权在中国举办ASCO Direct China系列会议。国际知名临床试验首要研究者PI在会议上介绍了肿瘤领域的重点临床试验和突破性成果。世易医健(eChinaHealth)精选其中精华试验,发布《国际临床试验巡礼》系列专题。

                                                                       

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复发/难治性霍奇金淋巴瘤(R/R-cHL)的常用治疗策略为诱导化疗+自体干细胞移植,但即便如此,仍有部分R/R-cHL患者会出现疾病复发。既往的研究KEYNOTE0-087已经证明,Pembrolizumab(Pem)在多线治疗后复发的R/R-cHL中有显著的效果。在ASCO Direct系列第12期的会议中,来自多伦多大学的John Kuruvilla教授为我们分享了KEYNOTE-204研究的最新进展,探讨应用免疫治疗的疗效是否能进一步推广到更前线的R/R-cHL患者中。

      

KEYNOTE-204(NCT02684292)是一项随机、国际性、开放标签的Ⅲ期研究,旨在比较Pem与标准的Brentuximab vedotin(BV)治疗在自体干细胞移植治疗后复发或不符合自体细胞移植标准的R/R cHL中的疗效。患者按1:1随机分配接受Pem 200 mg 静脉注射 每三周一次或BV 1.8 mg / kg 静脉注射 每三周一次。按既往是否接受过自体干细胞移植(是或否)和一线治疗后的疾病状态进行分层(一线治疗后原发性难治性、12个月以内复发、≥12个月复发)。主要终点:按照国际工作组(IWG)的标准通过盲法独立中心(BICR)根据自体或异体干细胞移植术后临床及影像数据评估的PFS及OS。次要终点指标:自体或异体SCT后不包括术后临床和影像学数据的PFS(次要PFS),按IWG标准经BICR评估的ORR。按IWG标准由研究人员评估的PFS和安全性。探索性终点为按IWG标准经BICR评估的DOR。

      

截止到研究发布为止,共计304例患者入组,中位随访时间为24.7(0.6~42.3)个月。Pembro和BV治疗的中位时间分别为305.0(1~814)天和146.5(1~794)天。结果显示,对于主要终点,pembro组较BV组显著改善PFS(中位数13.2个月 vs 8.3个月,P = 0.00271)疾病进展或死亡的风险降低了35%(HR 0.65,95%CI 0.48-0.88),。12个月PFS率分别为53.9%对35.6%。

      

亚组分析显示所有亚组的PFS均观察到获益,包括未接受过自体干细胞移植患者(HR = 0.61),原发性难治性患者(HR = 0.52),既往接受过BV治疗(HR = 0.34)和未接受过BV治疗者(HR = 0.67)等。

      

pembro组较 BV组在次要PFS方面也显著改善(中位数12.6个月 vs 8.2个月,HR 0.62,95%CI 0.46-0.85)。Pembro组与BV组相比,研究者评估的PFS更长(中位数19.2个月 vs 8.2个月,HR 0.49,95%CI 0.36-0.67)。

pembro的ORR为65.6%,BV的ORR为54.2%;CR率分别为24.5%和24.2%。中位DOR在pembro组为20.7 个月(0.0+至33.2+),BV组为13.8 个月(0.0+至33.9+)。

       

在不良反应方面,免疫治疗组耐受性较好,治疗相关3~5级不良反应事件:pembro组患者为19.6%,低于BV组的25.0%。其中,Pem组最常见的不良反应类型为免疫相关的甲状腺功能减退(15.5%)、肺炎(10.8%)以及贫血(12.8%)、乏力(8.8%)等。Pembro有1例因TRAE导致的死亡发生(肺炎)。

       

最后,John Kuruvilla教授总结,单药Pem治疗显示了其在R/R-cHL中相比于传统BV治疗对于改善PFS方面具有统计意义和临床意义的明显提升。并且,PFS的改善在不适合自体干细胞移植、原发性难治疾病,以及未接受过BV治疗的关键亚组中都能被观察到。在缓解率方面,Pembrolizumab同样优于传统治疗。安全性数据与既往研究基本一致。“Pembrolizumab应该成为不适合移植或治疗后复发的R/R-cHL的新治疗标准”,John Kuruvilla教授如此评价。

       

延伸阅读

John Kuruvilla教授对KEYNOTE-204研究的更多解读

“Pembrolizumab(Keytruda)有可能成为经典霍奇金淋巴瘤患者移植后复发或不适合移植的一种新的标准治疗方法。” KEYNOTE-204研究的PI,Princess Margaret Cancer Centre的John Kuruvilla教授对该研究的结果给出了这样的概况。

“在过去5至10年中,复发/难治性霍奇金淋巴瘤的状况发生了很大变化。从历史上看,新疗法在很长一段时间内并没有真正被临床广泛应用,但我们在药物方面看到了一些令人鼓舞的结果,如使用来那度胺(Revlimid),mTOR抑制剂和HDAC抑制剂如panobinostat(Farydak)之类的药物。但是,第一个被批准的新疗法是brentuximab vedotin。之后,PD-1抗体(例如pembrolizumab和nivolumab(Opdivo))大地改变了现状。因此,我们现在有了许多不同的选择和组合,并且已经将它们越来越多地用于一线治疗。”

“KEYNOTE-204是一项关键性研究,对自体干细胞移植治疗后或不符合移植标准的复发患者中的pembrolizumab与brentuximab vedotin进行比较。KEYNOTE-204试验达到主要终点,与brentuximab相比,pembrolizumab的PFS几乎翻了一番。从安全的角度来看,这些治疗表明我们从两种药物的早期经验中了解到的典型毒性。pembrolizumab似乎和我们所知道的在这种情况下一样安全。”

“用作分层因素的预先计划的目标人群,包括那些患有原发性难治性疾病和初次治疗后早期复发的人群,两组患者使用pembrolizumab均继续显示获益。”John Kuruvilla教授进一步澄清,“这项研究并未探索生物标志物对于患者分层的作用。在霍奇金淋巴瘤中,并没有明确的预测性生物标志物,也没有需要在组织活检上证明的靶点。我们知道在霍奇金淋巴瘤中,这些药物的活性非常广泛。Pembrolizumab广泛适用于符合纳入标准且已在移植后复发或不适合移植的人群。”

“免疫检查点抑制剂正显示出极有希望的潜力。北美正在进行一项随机试验,该试验将根据ECHELON-1研究,比较检查点抑制剂nivolumab与AVD [阿霉素,长春碱,达卡巴嗪]与AVD加brentuximab的疗效。那将是一个有趣的研究。”

免疫检查点抑制剂越来越多地用作移植前标准治疗的备选方案,现在正被前移到一线标准中。在亚组分析中,KEYNOTE-204提供了一些与该人群相关的数据,我们希望能够对这些数据进行更多的研究,以了解其如何影响移植的结果以及在这种情况下是否有最佳策略。”

Pembrolizumab (anti-PD-1)是默沙东公司研发的一种有效的、高选择性的、人源IgG4-kappa单克隆抗体,同时也是抑制剂,靶向PD-1,具有潜在的免疫检查点抑制活性和抗肿瘤活性。

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