世易医学汇丨肺癌围手术期免疫治疗的展望与思考——LCMC3研究和NADIM研究

世易医健(eChinaHealth)获得美国临床肿瘤学会官方授权在中国举办ASCO Direct China系列会议。国际知名临床试验首要研究者PI在会议上介绍了肿瘤领域的重点临床试验和突破性成果。世易医健(eChinaHealth)精选其中精华试验,发布《国际临床试验巡礼》系列专题。

                                                                  

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自从免疫治疗在2015年获得美国FDA批准用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC),很快就成为了治疗的新标准并且在临床中的广泛认可。基于PD-1/PD-L1单药或联合治疗在晚期患者的良好疗效和安全性,研究者陆续开展了探讨免疫治疗用于更早期患者的临床研究。在ASCO Direct第十六期会议中,来自俄亥俄州大学的Filiz Oezkan教授和来自西班牙肺癌协作组的Alberto Cruz Bermudez教授向我们分享了当中具有代表性的两个研究——LCMC3研究和NADIM研究。

                                        LCMC3研究

LCMC3是一项单臂、多中心的Ⅱ期临床研究,计划纳入来自美国15个医疗中心共180例NSCLC患者,旨在评估atezolizumab用于ⅠB-ⅢA(包括部分可切除的ⅢB)期未经治疗的NSCLC患者新辅助治疗的疗效与安全性。主要研究终点是主要病理缓解率(MPR),次要终点是DFS、OS、缓解率、不良反应(AEs)、生物标志物。

入组患者接受2周期atezolizumab 1200 mg治疗后,再行手术切除。在接受atezolizumab治疗前和手术治疗时,采集原发肿瘤和淋巴结标本进行活检,在接受atezolizumab治疗2周期后采集外周血标本,进行生物标志物的研究。

     

在已入组的101例患者中,90例意向手术患者最终接受了手术治疗,各患者的肿瘤退缩程度如下图所示。其中根据RECIST 1.1标准,PR和SD的比例分别为7%和89%,而在77例主要疗效人群中,MPR和pCR的比例分别为19%和5%。

     

接受手术的患者中,总体、ⅠB、Ⅱ期和Ⅲ期的12月DFS率分别为89%、90%、90%和87%。EGFR突变阴性患者的DFS率略高于阳性患者。

     

55例患者发生了治疗相关的AEs,其中30例发生了免疫相关的AEs。整体安全性良好,只有2例患者出现了3级以上AEs。皮疹、输注相关反应是最常见的不良反应,1例患者出现了3级的间质性肺炎。

     

61例患者在初始阶段采集了外周血标本并进行免疫表型分析。在11例获得MPR患者的外周血中,T细胞和NK细胞的含量要比没有达到MPR的患者低。

      

而从基线到手术的治疗过程中,达到MPR患者的NK细胞和粒细胞出现明显增加,而单核细胞的变化趋势则相反。

在手术切除淋巴结的免疫表型分析中发现,各类细胞的比例与MPR有显著性相关。另一方面,在外周血的细胞亚群分析中并未发现和淋巴结类似的关系。

Filiz Oezkan教授最后总结,Atezolizumab新辅助治疗的安全性和耐受性良好,90%的患者最终接受了手术治疗,19%的患者达到了MPR。外周血及手术切除的淋巴结的免疫表型与新辅助免疫治疗的疗效和不良反应有一定相关性。此外,全外显子测序、TMB、RNA测序和免疫荧光等检测和分析工作仍然在LCMC3研究中持续进行,未来有望进一步提高我们对新辅助免疫治疗在肺癌中的机制的认识。


                                                                              NADIM研究

NADIM研究是一项开放标签、多中心、单臂、II期临床研究,在西班牙18家医院进行。入组标准包括年龄≥18周岁,组织病理学或细胞病理学确认的、未经治疗的IIIa期非小细胞肺癌患者,患者PS评分0~1分,且不携带EGFR或ALK基因突变。符合入组标准的患者先接受Nivolumab联合紫杉醇及卡铂治疗三周期后进行手术,术后患者接受Nivolumab维持治疗。该研究的主要终点为24个月的PFS率,次要终点为3年的OS率、病理及影像缓解率、肿瘤降期率以及完全性手术切除率。患者在新辅助治疗前后分别采集组织病理标本和外周血标本,用于生物标志物研究分析。

从2017年4月至2018年8月,共计46例患者入组,所有患者均接受至少1周期的新辅助治疗,治疗耐受性良好,没有手术延期,所有的患者均为R0切除, 24个月的PFS率和OS率分别为77%和90%。

在缓解率方面,分别有26例(63.4%)和34例(82.9%)的患者达到了病理完全缓解(CPR)和主要缓解(MPR)。“这是一个相当令人振奋的数字。” Alberto Cruz Bermudez教授说道。

“两个已经确立的生物标志物——PD-L1和TMB对疗效的分层表现都不够好,而更复杂的、多个标志物的联合使用似乎是区分免疫治疗疗效的一个更精准的模型。”

在组织样本的免疫组化和免疫分型中,提示治疗后出现T细胞聚集和细胞毒性T细胞(CD8+)是预后良好的因素。

治疗前的CD4+T细胞的PD-1表达在CPR患者中明显高于非CPR患者,提示该指标有可能成为预测免疫治疗疗效的一个潜在的生物标志物。

通过对外周血的T细胞受体(TCR)进行分析,我们发现,MPR患者外周血比IPR患者更常见出现频率增加的克隆(P=0.0385)。

最后,Alberto Cruz Bermudez教授总结在NADIM研究中生物标志物探索分析的主要结论,包括CPR患者在外周血的PD-1阳性CD4+T细胞含量更高、MPR患者外周血比IPR患者更常见出现频率增加的克隆;在组织标本上,免疫细胞在肿瘤附近的聚集浸润提示肿瘤对免疫治疗的反应更好,而且CD4+和CD8+T细胞的比例也有区别。

“在临床实践的数据统计中,通过新辅助治疗对IIIA期NSCLC进行治疗的结果显示,中位生存期为22个月,三年生存率为34%,” Alberto Cruz Bermudez 教授说。“具有临床上明显的N2淋巴结侵犯的IIIA期患者,其5年生存率仅为10%至15%。在NADIM研究中,新辅助化学免疫治疗显示出非常高的MPR率和2年生存率,提示该治疗有望将局部晚期肺癌由一种可能致命的疾病,转变为可治愈的疾病。”


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