世易医学汇丨EGFR突变NSCLC辅助治疗的去化疗探索——ADAURA研究

世易医健(eChinaHealth)获得美国临床肿瘤学会官方授权在中国举办ASCO Direct China系列会议。国际知名临床试验首要研究者PI在会议上介绍了肿瘤领域的重点临床试验和突破性成果。世易医健(eChinaHealth)精选其中精华试验,发布《国际临床试验巡礼》系列专题。

                                                                     

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EGFR突变NSCLC患者的术后辅助治疗能否免除化疗?吴一龙教授领导的ADJUVANT研究给了我们一个肯定的答案。另一方面,第三代EGFR-TKI在AURA、FLAURA等临床试验中已经在晚期患者中显示出优于一代TKI的明显优势。综上,我们很自然想到一个问题:能否把三代EGFR-TKI应用于EGFR突变NSCLC患者的术后辅助治疗,进一步提升疗效?在ASCO Direct的第五期会议中,来自耶鲁大学医学院的Roy Herbst教授为我们分享了ADAURA研究的最新成果,为这一疑问提供了最直接的参考。

      

Roy Herbst教授首先介绍了NSCLC的流行病学情况和治疗背景。肺癌是癌症导致死亡的头号杀手,其中NSCLC占了所有肺部恶性肿瘤的85%,其中约30%左右发现的时候是可切除的。手术是这部分患者的主要治疗手段,但超过一半的患者会在术后出现疾病复发,且分期越高复发风险越高。因此,以顺铂为基础的术后辅助化疗推荐用于完全切除的Ⅱ-ⅢA期患者以降低其复发率。

     

在过去的20年,EGFR-TKI逐步定义了晚期EGFR突变NSCLC的标准治疗。目前EGFR-TKI发展到第三代,作为其中的主要代表,奥希替尼已经在多个临床试验中证明了其在提高PFS和OS上显著优于一代TKI(吉非替尼和厄洛替尼)的强大优势,此外在中枢神经系统转移中奥希替尼也是显示了不俗的疗效。上述的疗效和安全性结果提示,奥希替尼有潜力成为早期患者的一个有效药物选择。

     

ADAURA是一个探讨三代EGFR-TKI奥希替尼用于ⅠB-ⅢA期EGFR阳性NSCLC根治术后辅助治疗的III期临床试验,随着中期结果的详细报道,在肿瘤学界引起了广泛关注。本研究的入组标准是EGFR 19外显子缺失或L858R突变的、之前经手术完全切除原发灶、并接受过或未接受过术后辅助化疗的非鳞NSCLC。

ADAURA试验将入组共682例患者按照1:1比例随机分为两组,一组接受奥希替尼治疗,另一组接受安慰剂治疗。口服奥希替尼片80毫克每天一次,持续3年或直到疾病复发或其他停药标准。主要研究终点为研究者评估II-IIIA期患者的DFS(无疾病生存期)。次要研究终点为总人群的DFS,2年、3年、4年和5年的DFS,OS(总生存期),安全性和生活质量。这项研究在美国、欧洲、南美、亚洲和中东的200多个国家和地区进行。

      

结果显示,在II-IIIA期患者中,与安慰剂组相比,奥希替尼组显著延长了中位DFS(未达到 vs 20.4个月,P<0.0001),降低了83%的疾病复发或死亡风险(HR=0.17),达到了主要研究终点。奥希替尼组的1年和2年DFS率都显著高于安慰机组(97% vs 61%,90% vs 44%),3年DFS率增加则超过50%(80% vs 28%)。Roy Herbst教授承认,结果差异之明显远远超出了他的预期。

            

替尼对总人群的DFS同样具有统计意义的显著改善(未达到 vs 28.1个月,HR=0.21,P<0.0001)。“在IB-IIIA期疾病患者的总体试验人群中,这是一个关键的次要终点。” Roy Herbst教授补充道。

     

在亚组分析中,奥希替尼组在包括性别、年龄、吸烟状态、种族、分期、EGFR突变亚型等各个亚组的患者人群中均显示出明显的获益。Roy Herbst教授特别强调,无论患者之前是否接受过辅助化疗,后续使用奥希替尼均能显著延长DFS,这是一个非常重要的结论。

      

随着患者分期越高,奥希替尼的作用显示出越来越显著的趋势,其2年DFS对比的HR分别为0.50、0.17、0.12。

     

本研究同样存在一些尚未解答的问题。由于数据尚未成熟,现在谈论OS的获益尚为时过早。不过,我们仍然可以从OS的曲线图中看到,奥希替尼组已经显示出比较明显的优势。

      

安全性的数据同样非常重要。奥希替尼的耐受性良好,大部分不良反应(AEs)均为轻度即1-2级,3级及以上AE、AE导致停药或减少剂量的发生率分别为20%、11%和7%。仅略高于安慰剂组。试验中奥希替尼组并且未出现任何引起死亡的治疗相关AE。

     

Roy Herbst教授最后总结,辅助奥希替尼第一个在国际临床试验中证实,能同时具有统计意义和临床意义地改善EGFR突变IB期、II期、IIIA期EGFR突变NSCLC患者DFS的靶向药物,总体上可降低79%的疾病复发和死亡风险。无论患者之前是否接受过化疗,都能观察到持续的DFS获益。本研究中奥希替尼的安全性数据与此前公布的数据基本一致,副作用大都较轻。“ 奥希替尼已显示出前所未有的DFS获益,适用于具有EGFR突变的早期肺癌患者。该适应症被FDA的批准进一步证明了在决定如何治疗肺癌患者之前,无论其分期和治疗阶段如何,对所有肺癌患者进行EGFR突变测试的重要性。这将有助于确保尽可能多的患者可以从这种可能改变惯例的治疗中受益。”

      

延伸阅读

                                                                          ADAURA研究在ESMO 2020的结果更新

2020年9月召开的ESMO大会上,ADAURA研究作为主会场第一个 LBA(LBA1)报道了研究更新结果,再次成为了最受关注的焦点。该成果同时被新英格兰医学杂志(The New England Journal of Medicine, NEJM)收录,与本次 ESMO LBA1 同步发表。

在这次更新的结果中,ADAURA 研究对奥希替尼辅助治疗EGFR突变阳性NSCLC的中枢神经系统(CNS)复发部位进行了分析,复发事件和CNS DFS是探索性研究终点。在总人群中,奥希替尼组和对照组分别有7%和18%患者发生局部复发事件、4%和28%患者发生远处复发事件、2%和11%患者发生CNS相关疾病复发或死亡事件。两组中,无CNS相关疾病患者的24个月生存率为98%和85%(HR=0.18),提示奥希替尼可降低82%的CNS疾病复发或死亡风险。两组的中位CNS DFS分别为未达到和48.2个月。

            

综上,ADAURA研究提示,辅助奥希替尼可显著降低EGFR突变阳性NSCLC的术后复发、尤其是CNS复发风险,而且,这一效应能转化为显著的DFS获益,减少因CNS复发引起的死亡事件。因此,本次的结果更新进一步巩固了奥希替尼在EGFR阳性NSCLC术后辅助的强大优势,必将成为改变指南和临床实践的又一个重磅研究。

Roy Herbst教授在ASCO Direct的第十六期也对上述更新的结果做了分享。

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