世易医学汇丨国际临床试验巡礼之BEACON研究- BRAF V600E 突变晚期结直肠癌患者的治疗新标准

世易医健(eChinaHealth)获得美国临床肿瘤学会官方授权在中国举办ASCO Direct China系列会议。国际知名临床试验首要研究者PI在会议上介绍了肿瘤领域的重点临床试验和突破性成果。世易医健(eChinaHealth)精选其中精华试验,发布《国际临床试验巡礼》系列专题。

                                                                   

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BRAF V600E 突变转移性结直肠癌患者具有疾病进展快、对化疗疗效不佳等特点,因此一直是临床治疗上的难点和研究的热点。在ASCO Direct China第一期会议上,来自美国Memorial Sloan Kettering Cancer Center的Rona D. Yaeger博士为我们分享了BEACON研究的最新进展,希望回答这一问题:经治BRAF V600E 突变转移性结直肠癌能否从靶向联合疗法中获益?

Rona D. Yaeger博士首先介绍了BRAF V600E 突变转移性结直肠癌中的特点。BRAF V600E 突变在转移性结直肠癌中的发生率在8%左右,是预后不良的因子之一,通常与高龄、女性、原发于右半结肠、MSI-H等因素相关。

既往单药RAF抑制剂治疗BRAF V600E 突变转移性结直肠癌的临床试验显示有效率仅为5%左右,耐药机制可能与肿瘤对RAF抑制剂的快速适应,以及EGFR的旁路激活等有关。基于这一现象,研究者开始考虑联合用药的方案。

Encorafenib是一种BRAF抑制剂,靶向突变型BRAF V600E。BRAF V600E是MAPK信号通路中的关键酶,通路中包括RAS,RAF,MEK和ERK。MAPK通路可调节细胞增殖和存活以及其他活动,并且已知在突变的CRC中会异常地激活。Binimetinib是一种MEK抑制剂,靶向BRAF下游的MEK蛋白。联合使用Binimetinib和Encorafenib可能会阻止异常激活的信号通路。[1][2]

“ MEK抑制剂提供了额外的抑制作用,并且还克服了对BRAF抑制剂不敏感通路的重新激活,因为重新激活的信号传导由RAF二聚体引起而不是BRAF V600E单体信号传导组成。我们经常在结直肠肿瘤中看到这种重新激活。” Rona D. Yaeger博士说。此外,已知具有BRAF突变的肿瘤对MEK抑制剂敏感。[3]

来自临床试验的数据表明,EGFR单克隆抗体可以增强BRAF抑制剂的抗癌活性,因此可以选择cetuximab。BRAF抑制作用会从负反馈回路释放受体,并可能导致EGFR重新激活。在BRAF V600E突变mCRC方案中添加EGFR靶向治疗可能会抵消这种不良作用,从而阻断EGFR信号通路。[4][5]

   

来自Scott Kopetz教授主导的BEACON CRC是一个的3臂的Ⅲ期随机临床研究(NCT02928224),在BRAF V600E突变mCRC患者中,评价三联Encorafenib(ENCO)+Binimetinib(BINI)+西妥昔单抗(CET)和二联ENCO+CET对比标准治疗(伊立替康+CET或FOLFIRI+CET)的疗效和安全性,主要终点是三联组与对照组OS和ORR。基于此前公布的疗效和安全性数据,三药联合疗法在2018年8月获得突破性疗法称号,以及针对一/二线治疗失败的BRAF V600E mCRC 患者的NCCN指南的2a类治疗建议。在2020年ASCO会议上,BEACON CRC带来了进一步的研究情况更新。

截止到投稿日期,该研究共入组了665例一线或二线治疗后疾病进展的BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者。按1:1:1随机分配患者到三联组、二联组和标准治疗组。

    

结果表明,与标准疗法相比,靶向联合疗法具有更长的OS和更高的缓解率。三联和二联靶向治疗组的中位OS均为9.3个月,显著优于对照组的5.9个月(HR,0.6;P <.001)。

    

独立审核的三联和二联方案的客观缓解率ORR分别为27%、20%(95%CI分别为21-33%和15-25%),而对照组仅为2%(95%CI,<1-5%)(P <.001)。

    

PFS的数据显示了与OS同样的趋势。相比标准治疗组的1.5个月,三联组的4.5个月(HR 0.42; 95% CI, 0.33-0.53)和二联组的4.3个月(HR 0.44; 95% CI, 0.35-0.55)具有明显优势。

    

    

另一方面,靶向联合疗法具有良好的耐受性和安全性。在3-4级不良反应的统计中,三联疗法发生率较高的是胃肠道不良反应,包括腹泻、恶心、呕吐等。在临床应用中,医生可能会担心ENCO和CET的皮肤毒性叠加,但在本研究中我们发现,联合靶向组的严重皮炎发生率并不高于单药CET的对照组。其他需要注意的不良反应包括激酶和肌酐升高等。

    

最后,Rona D. Yaeger博士总结,BEACON CRC研究的最新结果显示,encorafenib联合cetuximab显著改善BRAF V600E突变mCRC患者的OS、ORR和PFS,并且具有良好的耐受性和安全性。Encorafenib、cetuximab和binimetinib的三联疗法并未显示出比二联疗法更优的疗效。基于这一研究结果,FDA于2020年4月就二联疗法在上述适应症的优先审核做出批准。

    

延伸阅读

                                                                ANCHOR-CRC研究——解决未满足的需求

 “这是我们在CRC的III期试验中所见过的最强的OS差异,”美国西癌症中心研究所GI主任、ANCHOR-CRC首席研究员Axel Grothey博士说,“根据二线和三线治疗的数据,很自然地想到一线治疗。”

Memorial Sloan Kettering Cancer Center的CRC和胃肠道(GI)恶性肿瘤专家、ANCHOR-CRC的主要研究人员Rona D. Yaeger博士表示:“我们预计,如果患者在后线的方案中对治疗产生反应,他们也很可能会在一线治疗中得到获益。当人们病人接受多线化疗时,这些患者无法获得我们通常在现代联合化疗中看到的收益。因此,我们开展了ANCHOR-CRC研究,探讨Encorafenib联合Binimetinib和cetuximab在未接受过转移性全身治疗的BRAF V600E突变mCRC患者的作用。”

Axel Grothey博士说,ANCHOR-CRC已招募了90名BRAF V600E突变型CRC 患者。我们希望在未来3到4个月内获得数据,以了解这是否是一线治疗该病的有效方法。

     

“这种BRAF V600E突变治疗方法是成功的案例之一,该成功案例在这种分子确定了的患者群体中将转化研究与临床研究结合在一起,对这一种分子确定的患者群体进行了研究。这是我们在如何治疗应对常见患有共同恶性肿瘤患者中迈出的重要一步。”

Axel Grothey博士说,研究人员将使用BEACON CRC和ANCHOR-CRC的数据来进行BRAF V600E突变一线治疗中的两药联合或三药联合治疗对比与标准化疗的随机试验。他说:“除了单臂治疗阶段以外,还将进行更大的随机试验努力,以建立一种去化疗的生物制剂组合,成为新一线治疗标准。”

Encorafenib 和 binimetinib 是Array BioPharma公司研发的, 而cetuximab是Eli Lilly公司的产品。

参考文献:

[1] Encorafenib (LGX818). Array BioPharma website. arraybiopharma. com/our-science/our-pipeline/encorafenib. Accessed December 12, 2019.

[2] Binimetinib. Array BioPharma website. arraybiopharma.com/our-science/our-pipeline/binimetinib. Accessed December 12, 2019.

[3] Corcoran RB, Dias-Santagata D, Bergethon K, et al. BRAF gene amplification can promote acquired resistance to MEK inhibitors in cancer cells harboring the BRAF V600E mutation. Sci Signal. 2010;3(149):ra84. doi: 10.1126/scisignal.2001148.

[4] Targeted therapy combination improves survival in patients with advanced bowel cancer [ESMO World GI press release] [news release]. Barcelona, Spain: European Society for Medical Oncology; July 6, 2019. esmo.org/Press-Office/Press-Releases/ESMO-World-Congress-Gastrointestinal-Cancer-Encorafenib-Binimetinib-Cetuximab-Colorectal-BRAFV600E-Beacon-Kopetz. Accessed December 2, 2019.

[5] Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAF V600E—Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2019;381(17):1632-1643. doi: 10.1056/NEJMoa1908075. 


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